Effektivitätsverbesserung von CAR-T-Zellen

Intakte Stammzelleigenschaften

Beim diesjährigen EHA 2022 in Wien waren die Präsentationen zum Thema CAR-T-Zelltherapien auf zwei Hauptaspekte ausgerichtet. Zum einen wurde das Thema der Verbesserung der Therapieeffekte breit diskutiert. Hier wurde die Phase-I-Studie mit einem neuen Konstrukt, YTB363 der Fa. Novartis, vorgestellt, präsentiert von M. Dickinson. Neu ist in diesem Zusammenhang die T-Charge™-Plattform, die es der CAR-T-Zelle ermöglicht, Stammzelleigenschaften zu bewahren. Dieser Ansatz verweist unter der DL2 (dosis level 2) auf eine vielversprechende Effektivität unter kaum generierten Toxizitäten (CRS Grad 3/4 von 4% und ICANS Grad 3/4 bei 7,1%). Insgesamt wurden 45 r/r DLBCL-Patienten eingeschlossen über einen Beobachtungszeitraum von median 10 Monaten (Range 0,3-29 Monate). Zudem war auffallend, dass die LD-CTX in der Dosis von Cyclophosphamid (500 mg/m²) und Fludarabin (30 mg/m²) erhöht wurde. Hoffnungsvoll wurde aufgrund der präsentierten Daten eine randomisierte Phase-III-Studie angekündigt, deren Design jedoch vom Sponsor noch unter Verschluss gehalten wird (Vergleichsarm?).

Duales Targeting und Unterdrückung immunsuppressiver Stimuli

Der zweite wichtige Aspekt der Effektivitäts-Verbesserungen liegt ebenfalls im Design des CAR begründet mit der Überlegung des Dual-Targetings oder Designänderungen, die eine Effektivitätssteigerung unter Verhinderung einer Immunsuppression der transgenen Zellen nach sich ziehen. Die Daten der Phase-1/2-Studie von Anbalcabtagene autoleucel wurden von W.S. Kim präsentiert unter Silencing von PD-1 und TIGIT. Die Ergebnisse verweisen bei 11 Patienten auf eine CRR von 82%, bei CRS Grad 3 von 18%, ohne schwerwiegende ICANS (Grad 3 oder höher).

Eine chinesische Arbeitsgruppe (L. Huang) präsentierte ein duales CAR-Konzept einer Cocktail Therapie aus einem murinen und einem humanisierten aCD19/aCD22 CAR-T-Ansatz. Der humanisierte Ansatz zeigte Überlegenheit in der Ansprechrate gegenüber der murinen Form, jedoch gilt es hier größere Kohorten und längere Beobachtungszeiträume abzuwarten.

Real World Evidence bei älteren Patienten

Zum anderen wurden RWE-Daten besprochen mit speziellem Fokus auf den älteren Patienten.

Zweifelsfrei ist, dass dieses Alterskollektiv von >65 Jahren sicherlich effektiv mit CAR-T versorgt werden kann. Auffallend sind nur bei den aktuell zugelassenen Konstrukten, dass so mancher Patient unter den auftretenden Toxizitäten (ICANS oder langanhaltenden Neutropenien) zu leiden hat, speziell verschärft sich dies bei einem Alter über 70 Jahren. Hier stellt sich berechtigterweise die Frage, ob nicht alternative Therapiekonzepte auf lange Sicht sinnvoller erscheinen.

Reinfusion von CARTs beim Multiplen Myelom

In der Presidential-Sitzung wurde unter anderem auch ein sehr interessanter Ansatz der Reinfusion von CARTs für das r/r MM vorgestellt. C.F. De Larrea aus Barcelona stellte dieses Konzept anhand eines selbst hergestellten CAR-Ts in der Studie CARTBCMA-HCB-01 vor. Im Verband von insgesamt fünf Kliniken wurde dieser Ansatz a) fraktionierte ersten CAR-T-Gabe und b) einer anschließenden 2. Reinfusion (4 Monate nach der ersten Infusion) überprüft. Bei den insgesamt 30 Patienten zeigte sich unter ARI0002h, einem akademischen humanisierten aBCMA-CAR, eine ORR von 100%, eine CRR von 63% (OS von 73% nach 18 Monaten, medianes Follow-up waren 17,5 Monate; Range: 5-23). Die Toxizitätsdaten waren sehr mildes CRS, nur bis Grad 2 (23%), keinerlei ICANS. Zudem zeigten auch 25% der Patienten eine Verbesserung des Ansprechens unter der 2. Infusion.