Fortschritte für Hochrisiko-MDS?

Kombinationstherapien mit unterschiedlichen Partnern für das Backbone der hypomethylierenden Substanzen werden trotz aller bisherigen Fehlschläge intensiv weiter verfolgt. Zu folgenden Kombinationspartnern von Azacitidin wurden Studienergebnisse präsentiert:

Venetoclax (Target bcl-2): Beeindruckende Responsedaten einer Phase-1b-Studie in der Erstlinie n=78, mit ORR von 80% (CR und mCR jeweils 40%) und medianem OS von 28,2 Monaten, allerdings höherer Hämatotoxizität im Vergleich zur Monotherapie.

Enasidenib (Target IDH2): Phase-2-Studie in Kombination mit Azacitidin in der Erstlinie bzw. Monotherapie nach Azacitidinversagen. Bei geringerer additiver Toxizität betrug die ORR in der Kombination 84% (24% CR, 44% mCR), bei ebenfalls langem medianen OS von 32,2 Monaten.

Sabatolimab: Zur Kombination mit Sabatolimab (Target TIM-3) wurden Prädiktoren analysiert. Im Update der Studie zeigt sich die CR-Rate geringer als bei anderen Kombinationen. Die Remissionsraten waren unabhängig vom Alter und der initialen Blastenzahl, insbesondere wurden Remissionen auch bei Hochrisikopatienten wie mit komplex aberranten Karyotypen und zusätzlicher p53-Mutation beobachtet, die sich als sehr langanhaltend erwiesen.

Pevonedistat: Zu Pevonedistat (Target = Neddylierung) wurden aus der P-2001-Studie (Pevo +/- Aza in der Erstlinie: ORR 70,9% vs. 60,4%, CR verdoppelt, EFS signifikant länger) MRD-Daten diskutiert: In der Kombination kam es signifikant seltener zu einer Expansion von Mutationen unter Behandlung (29,3% vs. 49,6%), besonders in Genen, die mit Progression und Transformation verbunden sind, auch die VAF (variant allele frequency) bei Vorliegen einer Mutation war geringer.

Bedeutung für die Praxis
Neue Kombinationspartner hypomethylierender Substanzen haben das Potenzial die Therapie der nicht transplantationsgeeigneten Hochrisiko-MDS-Patienten zu verändern. Welche der verschiedenen Ansätze letztlich erfolgreich sein werden, sollten die Ergebnisse der laufenden Phase-3-Studien zeigen. Neben Effizienz wird die zusätzliche Toxizität ein wesentlicher Faktor sein. Spannend sind die am EHA gezeigten Daten, die Hinweise auf eine Wirksamkeit bei besonders hohem Risiko sowie die Verhinderung der klonalen Evolution geben.

Sharon Friedlander et al., Abstr. S166 – Lower Residual Mutation Load following treatment with Pevonedistat+Azacitidine versus Azacitidine alone: Comparative Analysis of Study arms in P-2001, a randomized phase 2 trial.

Sangeetha Venugopal et al., Abstr. S167 – Phase II Study of the IDH2-inhibitor Enasidenib in Patients with High-Risk IDH2-mutated Myelodysplastic Syndromes (MDS).

Andrew Wei et al., Abstr. S168 – Sabatolimab plus Hypomethylating Agents (HMAs) in Patients (pts) with High-/Very high-risk Myelodysplastic Syndrome (HR/VHR-MDS) and Acute Myeloid Leukemia (AML): Subgroup Analysis of a Phase 1 Study.

Andrew Wei et al., Abstr. EP917 – Updated Safety and Efficacy of Venetoclax in Combination with Azacitidine for the Treatment of Patients with treatment-naïve Higher-risk Myelodysplastic syndromes: Phase 1b results.