Pirtobrutinib-Behandlung kann auch zu Resistenzmutationen führen

Die BRUIN-Studie prüfte den Einsatz des nicht kovalenten Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) Pirtobrutinib bei multipel vorbehandelten Patient:innen mit lymphoproliferativen Systemerkrankungen. In den nun veröffentlichten Ergebnissen konnten 49 CLL-Patient:innen identifiziert werden, die mit zumindest einem kovalenten BTKi vorbehandelt waren, unter Pirtobrutinib ebenfalls progredient waren und bei denen Sequenzierungsdaten (NGS) zu relevanten Behandlungszeitpunkten vorlagen. 44 waren mit Ibrutinib vorbehandelt, 10 mit Acalabrutinib und 1 mit Zanubrutinib. Das Ansprechen auf Pirtobrutinb betrug mutationsunabhängig 80 %, die wichtigsten Mutationen vor Beginn der Behandlung waren in den Genloci BTK (51 %, vornehmlich C481S), TP53 (49 %), ATM (27 %), NOTCH1 (20 %), SF3B1 (18 %), und PLCG2 (10 %). Während der Behandlung mit Pirtobrutinib verschwanden die meisten präexistenten BTK-Mutationen, bei Progression traten jedoch neue BTK-Mutationen auf, unter anderem L528W und Gatekeeper Mutationen (T474), die retrospektiv teilweise bereits früher im Krankheitsverlauf mit niedriger Frequenz (VAF) detektierbar waren.

GENOMIC EVOLUTION AND RESISTANCE TO PIRTOBRUTINIB IN COVALENT BTK-INHIBITOR (CBTKI) PRE-TREATED CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA (CLL) PATIENTS: RESULTS FROM THE PHASE I/II BRUIN STUD, YJ Brown et al, Abstract S146