Venetoclax + hypomethylierende Substanzen

Venetoclax plus Azacytidin

Die für ältere AML-Patienten in der Erstlinie mittlerweile zugelassene Kombination Venetoclax/Azacytidin wird bei Hochrisiko MDS weiterentwickelt. Am EHA wurden Updates von zwei Phase-1-Studien im großteils refraktären/relapsierten Setting präsentiert. Über 15 bzw. sechs Hochrisiko-MDS-Patienten wurde berichtet. Die Dosisfindung ergab in beiden Studien eine empfohlene Phase-2-Dosis von AZA 75 mg/m², Tag 1-5, plus VEN 400 mg an den Tagen 1-14, alle 28 Tage. Die Gesamt-Responseraten betrugen 100% bzw. 58%, das Gesamtüberleben in der größeren Studie betrug median 8,5 Monate.

Venetoclax plus ASTX-727

ASTX727, eine orale Kombination von Decitabin und dem Cytidindeaminaseinhibitor Cedazuridin wurde von der FDA für die Behandlung von MDS und CMML bereits zugelassen. Eine Firstline Phase-1/2-Studie untersucht die Kombination von ASTX-727 (100/35mg Tag 1-5) mit Venetoclax (Tag 1-14 dosiseskaliert bis 400mg) in 28-Tage-Zyklen. Bei 19 Patienten wurde keine dosislimitierende Toxizität gesehen, die ORR betrug 95% (3 CR, 15 mCR). Bei einem medianen Follow up von 5,9 Monaten waren mediane Remissionsdauer sowie medianes Gesamtüberleben noch nicht erreicht (geschätztes 1-Jahres-OS: 61%).

Bedeutung für die Praxis: Der Versuch, mit HMA-Kombinationen Verbesserungen für Hochrisiko-MDS-Patienten zu erreichen, wird trotz vieler bisher negativer Studien weiterverfolgt. Die Kombination mit Venetoclax ist vielversprechend, ob die guten AML-Ergebnisse auch bei Hochrisiko-MDS erzielbar sind, werden laufende Studien, unter anderem die Phase-3-Studie Verona, die demnächst ihr Rekrutierungsziel erreichen wird, zeigen. Die Kombination ASTX727 mit Venetoclax ist als rein orale Therapie ebenfalls interessant. Die Dosisfindung ist bei vulnerablen Gruppen mit Komorbiditäten oder Toxizitätsfolgen vorangegangener Therapien gerade im relapsierten Setting wichtig. Die empfohlene Dosisintensität ist niedriger als bei der AML, die Phase-1-Daten im relapsierten Setting wiesen auch auf noch niedrigere Dosierungen für diese Patienten hin.