Venetoclax in der Therapie der AML

VIALE-A-Studie
Die Tiefe der erreichten Remission hat eine immense Bedeutung für die Prognose nach Therapie einer AML. Venetoclax (VEN) in Kombination mit Acacitidin (AZA) konnte gegenüber AZA alleine in der bereits publizierten VIALE-A-Studie eine signifikant höhere Rate an kompletten Remissionen (CRc) ohne nachweisbare Resterkrankung erzielen – 23,4 versus 7,6%

In einer Post-hoc-Analyse wurden nun in der Kohorte der VEN+AZA-Patienten mit CRc die Ergebnisse je nach Erreichen einer molekularen Remission evaluiert.

211/286 (74%) aller mit VEN+AZA behandelten Patienten hatten zumindest eine MRD-Analyse und waren auswertbar, 78/211 (37%) erreichten eine MRD < 10^-3 und 133/211 (63%) eine MRD ≥ 10^-3. Die Remissionsdauer (DoR), das Gesamtüberleben (OS) und das ereignisfreie Überleben (EFS ) der CRc-Patienten mit einer MRD < 10^-3 erreichten in dieser Analyse noch nicht den Median. Nach 18 Monaten war lag das Gesamtüberleben je nach MRD < bzw. > 10^-3 bei 84% versus 50,1 %. In einer multivariaten Analyse waren nachweisbare MRD und ungünstiges genetisches Risikoprofil mit einem schlechteren Gesamtüberleben assoziiert.

Die erfolgreiche Therapie der refraktären oder rezidivierten Patienten mit AML (r/r AML) bleibt bislang schwierig. Die Kombination von Fludarabin, Cytarabin und Idarubicin (FLA-IDA) ist ein Standardprotokoll für intensiv behandelbare Patienten in dieser Situation. Das Erreichen einer MRD-negativen Remission ist die optimale Voraussetzung für eine Langzeitheilung mit Ziel einer allogenen Stammzelltransplantation.

FLAVIDA-Protokoll
Die Studie von Shahswar, Heuser et al. untersuchten in einer retrospektiven Analyse das Ansprechen von 30 Patienten mit r/r AML mit FLAVIDA, Standard FLA-IDA mit einer Zugabe von Venetoclax 100 mg täglich für 7 Tage. Die Reduktion der Venetoclax-Dosis erfolgte wegen gleichzeitiger Verabreichung von Posaconazol.

Nachweisbare MRD wurde mittels NGS mit einer Sensitivität von 0,02% ermittelt.

Die Verträglichkeit der Kombination war ausgezeichnet mit einer Frühtodesrate von nur 3%.

Die Gesamtansprechrate (ORR) war 73% (22 of 30 Patienten), 60% (18/30 Patienten) erreichten eine CR/CRi, 47% (8 von 17 Patienten) erzielten eine molekulare Remission. 19 Patienten konnten erfolgreich transplantiert werden. Nach einem Medianen Follow-up von 13,3 Monaten lag das OS bei 12 Monaten, das EFS bei 9,5 Monaten. 73 % aller Patienten und 86% der Responder konnten einer allogenen Transplantation unigeführt werden.

Fazit:
Venetoclax + AZA konnte in der VIALE-A-Studie in einer signifikant höheren Zahl eine MRD-negative CRc erreichen. Das Erreichen einer molekularen Remission war auch innerhalb dieser Gruppe mit einem verbesserten Langzeitergebnis assoziiert. Der Nachweis von MRD und ungünstige genetische Veränderungen bei Diagnose waren negativ-prädiktiv.

Das FLAVIDA-Protokoll wurde zwar nur retrospektiv ausgewertet, stellt aber möglicherweise eine interessante Therapieoption mit einer vielversprechenden Rate von MRD-negativen Remissionen und möglichen Transplantationen.

Keith W. Pratz et al., S137 – MEASURABLE RESIDUAL DISEASE RESPONSE IN ACUTE MYELOID LEUKEMIA TREATED WITH VENETOCLAX AND AZACITIDINE

Rabia Shahswar et al., S139 – FLAVIDA CHEMOTHERAPY INDUCES MRD-NEGATIVE REMISSION IN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY ACUTE MYELOID LEUKEMIA