Von ADMIRAL zu ASTRAL …

FLT3-Inhibition mit Gilteritinib (ADMIRAL Trial)

Nach der Präsentation der Phase-3-Daten mit Quizartinib, wurden am EHA 2019 nun erste Daten der ADMIRAL Studie mit Gilteritinib, einem oralen selektiven FLT3 Inhibitor, bei rezidivierter/refraktärer (r/r) FLT3-mutierter AML versus Salvage-Chemotherapie präsentiert. Primäre Endpunkte der Studie sind die Rate an kompletten Remissionen (CR und CRh) sowie das Gesamtüberleben (OS), sekundäre Endpunkte sind ereignisfreies Überleben (ES) und Sicherheit.
Insgesamt wurden 371 Patienten 2:1 randomisiert. Gilteritinib wurde in kontinuierlicher oraler Dosis von 120 mg tgl. verabreicht (versus Standard-Salvage-Therapie).
Der experimentelle Arm zeigte eine signifikante Verbesserung im Gesamtüberleben mit 9,3 versus 5,6 Monaten (p= 0,0007) und eine signifikante Verbesserung der CR/CRh-Rate mit 34,0% versus 15,3% (p=0,0001) sowie eine 1-Jahres Überlebensrate von 37,1% versus 16,7%.

Fazit: Gilteritinib wurde bereits im November 2018 von der FDA aufgrund erster positiver Daten bei r/r FLT3-mut. AML zugelassen und stellt den neuen Therapiestandard in diesem Setting dar. Kombinationsstudien mit HMA und intensiver Chemotherapie sowie Studien in der Erhaltungstherapie laufen bereits.

Perl, Results from the Phase 3 Admiral Trial (S876)
Levis, Gilteritinib prolongs survival in FLT 3 mut. R/R AML pat. (PF251)

Neuer HMA in Sicht? (ASTRAL Trial)

Hypomethylierende Substanzen (HMA) (AZA und Decitabin) sind aufgrund ihrer besseren Verträglichkeit Standard in der Therapie der älteren unfitten AML-Patienten. Guadecitabin (G), ein neuer HMA mit längerer In-vivo-Wirkdauer, zeigte hervorragende CR-Daten in einer multizentrischen Phase-II-Studie. Die nachfolgende Astral-1-Studie randomisierte multizentrisch 1:1 Guadecitabin versus Standardtherapie (AZA, DEC oder LDARAC).
Es wurden 815 Patienten im medianen Alter von 76 Jahren eingeschlossen. Aufgrund frühen Todes oder Progress erhielten mehr als 40 % der Patienten nur bis zu 3 Zyklen.
Die Studie konnte keinen signifikanten Unterschied im OS sowie der CR-Rate bei vergleichbarem Sicherheitsprofil zeigen. Lediglich das Ansprechen in der Hochrisikogruppe der p53-mutierten Patienten war besser.

Fazit: Im Zuge der auch in Europa zu erwartenden Neuzulassungen der Kombinationstherapien von HMAs mit Bcl2-Inhibitoren, muss Guadecitabin seinen Stellenwert in der AML-Therapie erst finden.

Fenaux, Results of ASTRAL-1 Study, (S879)