Zielgerichtete Thera­pie bei Hoch­risiko-MDS

APR-246
APR-246 ist in der Lage, die Konformation des mutierten p53-Proteins und damit dessen Funktion wiederherzustellen. Am EHA wurde ein Update der laufenden GFM Phase-2-Studie bei TP53-mutierten MDS- (n=34) und AML-Patienten (n=18) in Kombination mit Azacytidin präsentiert.

Es wurde keine zusätzliche Hämatotoxizität beobachtet, auffällig war eine off target Neurotoxizität (Grade III bei 3 Fällen) meist verbunden mit initial niedrigerer GFR und höherem Alter bei Therapiebeginn. Diese Neurotoxizität war nach Therapiepause reversibel und trat nach Dosisreduktion nicht wieder auf. Bei aktuell 28 MDS Patienten mit 3 oder mehr Therapiezyklen waren die  Gesamtansprechrate 75% mit 57% CR. 4 Patienten wurden mittlerweile allogen transplantiert, 1 Patient ist danach in Erhaltungstherapie. Bei einem medianen follow von 8.5 Monaten ist das mediane OS nicht erreicht. Die entsprechende Phase-3-Studie läuft.

Bcl-2-Inhibitor Venetoclax
Venetoclax (Target bcl-2) wird ebenfalls in Kombination mit Standard Azacytidin in einer Phase-1b-Studie bei refraktären/relapsierten Hochrisiko-MDS-Patienten geprüft. Mittlerweile wurden 44 Patienten mit einem medianem Follow up von 9 Monaten behandelt, die Grad-3/4-Toxizität war hämatologischer Natur, zusätzlich wurde GI-Toxizität beschrieben. Die ORR betrug 41%, nach 6 Zyklen 83% (davon 3 CR/15 mCR) mit einem medianen OS von 12,6 Monaten. Ein Großteil der Patienten wurde transfusionsunabhängig. Eine entsprechende Phase-3-Studie wird aktuell initiiert

Pevonedistat
Pevonedistat ist eine neue zielgerichtete Substanz, die in den proteasomalen Abbau spezifischer Proteine eingreift. In einer randomisierten Phase-2-Studie wurden 120 MDS-, CMML- und AML-Patienten in der ersten Therapielinie mit Azacytidin in der Standardtherapie alleine oder unter Zusatz von Pevonedistat behandelt. Die mediane Zykluszahl betrug für die Kombination 13,0 vs 8,5. Toxizität ≥ Grad 3, hauptsächlich hämatologisch, wurde bei 90% vs 87% der Patienten beschrieben. Die Effizienzdaten für die 67 Hochrisiko-MDS-Patienten zeigen eine signifikante Verbesserung der Remissionsraten (CR 52% vs. 27%) sowie eine deutliche, aber nicht signifikante Verbesserung von EFS (median 20,2 vs 14,8 Monate) und OS (23,9 vs 19,1 Monate), wobei die Studie für die entsprechenden Analysen nicht gepowert war. Ansprechen wurde auch bei Hochrisiko-Genetik beobachtet. Hier läuft ebenfalls die entsprechende Phase-3-Studie.

Bedeutung für die Praxis: Bisherige Versuche, durch Add-on-Medikation zur Standardtherapie mit Azacytidin die Ergebnisse für Hochrisiko-MDS-Patienten zu verbessern waren sowohl in der first line als auch im Rezidiv bisher vergeblich. Vielversprechende Ansätze aus Phase-1/2-Studien haben sich in den anschließenden pivotalen Phase-3-Studien bisher nicht bewährt. Weitere am EHA diskutierte Substanzen zeigen nunmehr in Phase-1/2-Studien erneut Potential. APR-246 als spezifische Therapie für p53-mutierte Patienten würde in diesem Höchstrisiko-Segment einen bedeutenden Fortschritt bringen. Für Venetoclax sind die Phase-3-Daten im AML-Setting (allerdings hier in der Erstlinie), die ebenfalls am EHA präsentiert werden, positiv verlaufen, sodass im MDS-Bereich Hoffnung besteht. Pevonedistat bietet einen innovativen Ansatzpunkt, erste Daten sind vielversprechend, diese Substanz könnte bei geringer zusätzlicher Toxizität auch für andere Kombinationen oder auch Tripeltherapien in Frage kommen. Für alle genannten Substanzen wurden Phase-3-Studien gestartet, deren Ergebnisse abzuwarten sind.

APR-246 Combined With Azacitidine In Tp53 Mutated Myelodysplastic Syndromes (MDS) And Acute Myeloid Leukemia. A Phase 2 Study By The Groupe Francophone Des Myélodysplasies (GFM). Thomas Cluzeau et al., EHA25 virtual, Abstr. # S181

A Phase 1b Study Evaluating The Safety And Efficacy Of Venetoclax In Combination With Azacitidine For The Treatment Of Relapsed/Refractory Myelodysplastic Syndrome. Amer M. Zeidan et al., EHA25 virtual, Abstr. #S188

Phase 2 Study Of Pevonedistat + Azacitidine Versus Azacitidine In Patients With Higher-Risk Myelodysplastic Syndromes/Chronic Myelomonocytic Leukemia Or Low-Blast Acute Myelogenous Leukemia. Lionel Ades et al., EHA25 virtual, Abstr. #S182