Videointerview – High­lights beim malignen Melanom

CheckMate-067 – Beständiger Überlebensvorteil im Langzeit-Follow-up

Für Professor Christoph Höller gab es in allen Bereichen des malignen Melanoms, metastasiert, adjuvant oder – aktuell im Kommen – auch neoadjuvant, interessante Daten.

Im metastasierten Setting wurde das 5-Jahres-Update zu einer der wichtigsten Melanomstudien, der Studie CheckMate-067 präsentiert, die Ipilimumab mit Nivolumab bzw. der Kombination beider Substanzen verglichen hat. Es lassen sich einige wesentliche Aspekte zusammenfassen.

Univ.-Prof. Dr. Christoph Höller: „Interessant ist aus meiner Sicht, dass der Unterschied zwischen der Kombination beider Substanzen und Nivolumab alleine immer noch vorhanden ist, sogar etwas akzentuierter. D.h. wenn man die Studie noch länger nachbeobachtet, dann werden wir wahrscheinlich sehen, dass die Kurven auseinandergehen. Der zweite eindrucksvolle Aspekt besteht darin, dass sich tatsächlich ein Survival-Plateau einstellt, indem die Überlebenskurven immer weniger absinken, insbesondere jene zur kombinierten Immuntherapie. Das ist die formale Bestätigung dessen, was wir in der Klinik sehen, nämlich Patienten, die mit dieser Kombination lange am Leben sind. Ein weiterer wichtiger Aspekt dieser Studie ist die Frage, wie viele Patienten ohne Therapie noch am Leben sind und wie lange das behandlungsfreie Intervall ist. An diesen Parametern wird der Vorteil der Kombinationstherapie insbesondere ersichtlich mit einem behandlungsfreien Intervall von 18 Monaten gegenüber 1,8 Monate mit Nivolumab alleine. Mit der Kombination aus Nivolumab+Ipilimumab sind etwa zwei Drittel der Patienten ohne Behandlung weiter am Leben, d.h. wir sehen, dass der Behandlungseffekt zu einem großen Teil von der ersten Therapie getragen wird und nicht von Folgetherapien – die zum Glück auch effektiv sein können.“

Zerebrale Metastasierung – die Stärke der kombinierten Immuntherapie

Die ABC-Studie (Austrian 1 Brain Collaboration) inkludiert u.a. Patienten mit asymptomatischen, lokal nicht vorbehandelten Hirnmetastasen, die entweder mit der Kombination aus Nivolumab+Ipilimumab behandelt wurden oder mit Nivolumab alleine.

Univ.-Prof. Dr. Christoph Höller: „Die wesentliche Aussage an dieser Stelle ist, dass die intrakranielle Ansprechrate gegenüber der Erstpräsentation noch einmal angestiegen ist, wobei diese Beobachtung für Immuntherapien nicht untypisch ist. 51% der Patienten sprechen an, darunter auch Patienten mit multiplen zerebralen Läsionen. 26% der Patienten erreichen eine Komplettremission. Demgegenüber ist die Ansprechrate mit Nivolumab deutlich niedriger. D.h. es zeigt sich insbesondere in dieser schwierigen Patientenkohorte die wahre Stärke der kombinierten Immuntherapie, mit der nach 36 Monaten Nachbeobachtung 43% der Patienten ohne Progression zerebraler Läsionen am Leben sind. Insgesamt handelt es sich um Daten, wie wir sie bei Melanompatienten mit Hirnmetastasen in dieser Form noch nie gesehen haben.“

Adjuvante Therapie – Praxisverändernde Daten

Ein wichtiges Update der CheckMate-238-Studie bei Melanompatienten im Stadium IIIB/IIIC und im komplett resezierten Stadium IV zeigt nach nunmehr 36 Monaten, dass das rezidivfreie Überleben mit Nivolumab 58% beträgt, mit Ipilimumab etwa 45%. Auch in dieser Studie konsolidieren sich die Überlebensraten mit einer sukzessive geringeren Absenkung der Kurven, was ebenfalls eine Bestätigung für den Langzeiteffekt der Immuntherapie ist. Daten zum Gesamtüberleben sind derzeit noch nicht verfügbar. Das fernmetastasenfreie Überleben ist allerdings mit 66% (Nivolumab) vs. 58% (Ipilimumab) zugunsten von Nivolumab deutlich verbessert, d.h. laut Professor Christoph Höller, dass man a la longue wohl auch mit einem Überlebensbenefit wird rechnen können. Tumormarker wurden ebenfalls erhoben: Dabei zeigt sich, dass Melanome mit einer starken inflammatorischen Komponente (Interferon-gamma), einer hohen Tumormutationslast sowie einem geringen Anteil myeloider Suppressorzellen insbesondere von Nivolumab profitieren. Umgekehrt ist es laut Professor Höller leider nicht möglich, „jene Patienten herauszufiltern, die von der Immuntherapie nicht profitieren werden –was in der Routine aber nützlich wäre“.

IMMUNED-Studie: Eine Studie der deutschen Arbeitsgemeinschaft Dermatoonkologie (ADO) ist das deklarierte Highlight von Professor Höller, nämlich die IMMUNED-Studie. IMMUNED inkludierte Stadium-IV-Patienten, die nach kompletter Tumorresektion mit Nivolumab alleine oder in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden. Primärer Endpunkt ist das rezidivfreie Überleben. Die Rate an Patienten ohne Rezidiv betrug nach 24 Monaten im Arm mit kombinierter Immuntherapie (NIVO+IPI) 70% vs. 42% mit Nivolumab vs. 14% in einem damals noch geführten Placebo-Arm.

Professor Christoph Höller: „Dieser enorme Unterschied zwischen Nivolumab+Ipilimumab vs. Nivolumab-Monotherapie zeigt, dass wir für diese Subgruppe an Patienten eigentlich einen sofortigen Praxiswechsel durchführen müssen.“

Die Frage, die Professor Schadendorf als Leiter der IMMUNED-Studie am ESMO stellte, ist die, ob man wirklich eine einjährige adjuvante Therapie benötigt oder ob nicht eine kürzer dauernde intensivere Therapie besser wäre.

Neoadjuvante Therapie

Die neoadjuvante Therapie dringt verstärkt auch in den Melanombereich vor, und zwar laut Professor Höller für eine kleine Gruppe an Patienten, vorzugsweise mit palpablen lokoregionären Lymphknotenmetastasen, von denen man sich eine Resektabilität nach Ansprechen auf eine neoadjuvante Therapie erwarten würde. Es gibt zu diesem Thema eine Reihe an unterschiedlichen Studien mit verschiedenen Substanzen und zudem die klare Empfehlung der ESMO, das Konzept derzeit auch nur in Studien zu verfolgen. Prinzipiell scheint die Strategie mit einem besseren Outcome machbar, es gibt aber noch sehr viele offene Fragen aus den z.T. sehr kleinen Studien.