Lenalidomid/R-CHOP vs. R-CHOP: negativ in Phase-III-Studie, positiv in Phase-II-Studie

Die Phase-III-ROBUST-Studie verfehlte den primären Endpunkt – die Verbesserung der Wirksamkeit von R-CHOP durch die Zugabe von Lenalidomid bei Patienten mit diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) ABC-Subtyp. In einer Phase-II-Studie (ECOG-Studie) wurden hingegen positive Ergebnisse für Patienten mit DLBCL GCB und nonGCB erreicht. Die “widersprüchlichen“ Daten spiegeln einige Probleme der Studien zur Erstlinientherapie beim DLBCL wider.

Phase-III-Studie ROBUST
Im internationalen, multizentrischen, placebokontrollierten Phase-III-ROBUST trial wurden 570 Patienten 1:1 in Lenalidomid/R-CHOP (R2-CHOP) vs. Placebo/R-CHOP bei neu diagnostiziertem diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) vom ABC-Subtyp (Evaluierung mittels gene expression profiling) randomisiert. Die Studie verfehlte ihren primären Endpunkt, die Effektivität von R-CHOP wurde durch die Zugabe von Lenalidomid nicht verbessert.

ECOG-Phase-II-Studie
Unmittelbar im Anschluss an die negativen Daten in der Phase-III-Studie wurden positive Daten in einer randomisierten Phase-II-Studie präsentiert: 349 Patienten mit DLBCL (unabhängig von der cell-of-origin, COO) wurden 1:1 in R2-CHOP vs. R-CHOP randomisiert. Es zeigte sich ein grenzwertig signifikanter progressionsfreier Überlebensvorteil (PFS, p = 0,03 im einseitigen Signifikanztest) für die R2-CHOP-Kohorte, der primäre Endpunkt wurde somit erreicht

Kommentar: Diese “widersprüchlichen“ Daten spiegeln einige Probleme der Studien zur Erstlinientherapie beim DLBCL wieder, u.a.:

• Ermutigende Phase-II-Daten können in der randomisierten Phase-III-Studie nicht bestätigt werden.
• Unterschiedliches Patientengut (ROBUST-Studie: DLBCL ABC-Typ, ECOG-Studie: DLBCL GCB und nonGCB, in beiden Studien unterschiedliche Zeit von Diagnosestellung bis zum Behandlungsbeginn) macht die Studien schwer vergleichbar, der ROBUST-Trial war nicht als Validierung für die ECOG-Studie angelegt.
• Die Dichotomie auf Basis der COO zur Evaluierung zielgerichteter Therapien scheint gescheitert – zukünftige Studien sollten sich einerseits an besser definierten molekulargenetischen Untergruppen orientieren, und andererseits sollte der Fokus auf Hochrisikopatienten für R-CHOP-Versagen gerichtet werden.

Fazit: Es wurde neuerlich eine negative Phase-III-Studie zur Verbesserung der Standardtherapie mit R-CHOP beim DLBCL präsentiert – die Zugabe von Lenalidomid brachte keine Verbesserung bei ABC-DLBCL in einer randomisierten Phase-III-Studie.

ROBUST: First report of phase III randomized study of Lenalidomide/R-CHOP vs. Placebo/R-CHOP in previously untreated ABC-type Diffuse Large B Cell Lymphoma, Vitolo U et al., Abstract 005

Addition of Lenalidomide to R-CHOP improves outcome in newly diagnosed Diffuse Large B Cell Lymphoma: First report of ECOG-ACRIN 1412, a randomized phase 2 US Intergroup study of R2CHOP vs. R/CHOP, Nowakowski GS et al., Abstract 006