CF-Therapie, Immunsystem und mikrobielle Umgebung

Immer mehr Arbeiten weisen darauf hin, dass die Behandlung mit CFTR-Modulatoren die Funktionen des Immunsystems und die mikrobielle Umgebung bei CF verändern könnte. Auch der Einsatz einer Phagentherapie zur Behandlung chronischer bakterieller Infektionen bei CF rückt zunehmend in den Fokus des Interesses.

Triple-Therapie und Entzündung

Entzündung ist einer der Hauptgründe für Lungenschäden bei CF. In einer Studie wurde der Einfluss der CFTR-Modulatoren-Dreifachkombination Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor auf Entzündung und klinische Endpunkte untersucht (Hardisty, #350). Teilnahmeberechtigt waren erwachsene CF-Patienten mit Mutationen, die mit der Triple-Therapie behandelt werden können. Analysiert wurden die Auswertungen von Fragebögen, Spirometrien, Blutabnahmen und prätherapeutischen Beratungen. Kontrollvisiten fanden einen Monat und drei Monate nach Beginn der Triple-Therapie statt.

Die Lungenfunktion verbesserte sich unter der Behandlung signifikant und anhaltend, ebenso die CF-bezogene Lebensqualität (gemessen mittels CFQ-R, Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised), begleitet von einer signifikanten Gewichtszunahme bei beiden Geschlechtern. Bemerkenswert war vor allem der Einfluss der Modulatorentherapie auf das Immunsystem: Der sogenannte Pro-Survival-Phänotyp der neutrophilen Granulozyten, der mit fehlender CFTR-Funktion assoziiert ist, wurde durch die Triple-Therapie innerhalb eines Monats reversiert. Weitere Entzündungsmarker werden noch analysiert.

Fazit der Autoren: Die Triple-Therapie bestehend aus der CFTR-Modulatorenfixkombination Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor steigerte die Lungenfunktion und die CF-bezogene Lebensqualität signifikant und zeigte einen günstigen Einfluss auf Veränderungen des Phänotypus von Immunzellen wie Neutrophilen und Monozyten.

Einfluss der Triple-Therapie auf die mikrobielle Umgebung

Es gibt bereits Daten, aus denen hervorgeht, dass die Therapie mit dem CFTR-Modulator Ivacaftor bei CF-Patienten mit der G551D-Mutation die mikrobielle Umgebung verändert und insbesondere die Besiedelung mit Pseudomonas aeruginosa und Aspergillus fumigatus reduziert. In einer beim NACFC 2021 vorgestellten Arbeit (Hong, #406) wurden die Auswirkungen der Triple-Therapie Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor auf die mikrobielle Umgebung der Atemwege untersucht. Dazu wurden bei 25 erwachsenen CF-Patienten Proben aus dem Mund und den Atemwegen zu Beginn sowie drei und zwölf Monate nach Beginn der Triple-Therapie entnommen.

Zwar wurde die Auswertung der Ergebnisse durch die COVID-19-Pandemie erheblich eingeschränkt, wie die Autoren anmerkten. Es fanden sich jedoch Hinweise, dass eine Clearance typischer CF-Pathogene durch die Triple-Therapie bei einzelnen Patienten möglich ist. Fazit der Autoren: Die kleine Untersuchung deutet an, dass die Triple-Therapie möglicherweise eine günstige Wirkung auf die mikrobielle Umgebung bei CF hat.

Achromobacter bei CF

Nach wie vor unklar ist die Rolle einer Infektion mit der Bakteriengattung Achromobacter bei CF. Einer retrospektiven Analyse zufolge könnte eine chronische Infektion, definiert als zwei oder mehr positive Kulturen über 12 Monate mit einer oder mehr positiven Kulturen, in den nachfolgenden Jahren tatsächlich mit einem beschleunigten Verlust an Lungenfunktion einhergehen (Drapeau, #447). Im Beobachtungszeitraum von drei Jahren nach Erstdetektion gab es in der infizierten Kohorte versus einer nichtinfizierten CF-Kontrollkohorte vor allem im ersten Jahr der Besiedelung einen signifikant stärkeren FEV₁-Abfall (4% versus 1%; p=0,03) und ein höheres Risiko zu versterben. Daher sind weitere Studien erforderlich, so die Autoren, um die Pathogenität dieser Bakteriengattung genauer zu untersuchen.

Phagen interagieren mit menschlichen Zellen

Der Einsatz von Bakteriophagen könnte auch für die Behandlung chronischer bakterieller Infektionen bei CF geeignet sein. Im vorliegenden Abstract (Zamora, #347) wurde die Interaktion von Phagen, die derzeit zur Behandlung von chronischen Infektionen mit Pseudomonas aeruginosa bei CF untersucht werden, mit Zellen des menschlichen Bronchialepithels und Makrophagen analysiert. Demnach werden Phagen aus menschlichen Makrophagen schneller eliminiert werden als aus Epithelzellen. Bestimmte strukturelle Aspekte der Phagen scheinen die Interaktion mit humanen Zellen zu modulieren. Fazit der Autoren: Phagen, die in der Therapie chronischer bakterieller Infektionen bei CF verwendet werden, zeigen spezifische und einzigartige Interaktionen mit menschlichen Zellen. Diese Erkenntnisse sind entscheidende Vorbedingungen für einen wirksamen und sicheren Einsatz der Phagentherapie bei CF.

Alle mit # gekennzeichneten Arbeiten wurden als Abstracts beim NACFC 2021 veröffentlicht.