CFTR-Modulatoren: Hoffnungsvolle Daten zur Triple-Therapie bei 2- bis 5-jährigen CF-Kindern

Die Triple-Therapie mit Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor (ELX/TEZ/IVA) kann bei Kindern mit cystischer Fibrose (CF) und geeigneten Mutationen ab sechs Jahren verordnet werden. Daten einer Phase-3-Studie, die beim NACFC 2022 vorgestellt wurden, unterstreichen die Wirksamkeit und Sicherheit dieser hochwirksamen Modulatorentherapie nun auch bei Kindern von zwei bis fünf Jahren mit geeigneten Mutationen.

Triple-Therapie in Österreich

Die Triple-Therapie mit Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor (ELX/TEZ/IVA; Handelsname in Österreich: Kaftrio^®)¹ ist gemäß aktueller Fachinformation in Österreich wie folgt zugelassen: „Kaftrio wird angewendet als Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten ab 6 Jahren, die mindestens eine F508del-Mutation im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) aufweisen.“

Frühe Therapie gegen Krankheitsprogression

Kinder unter sechs Jahren mit mindestens einer F508del-Mutation können daher noch nicht mit dieser Triple-Therapie bestehend aus den beiden Korrektoren ELX und TEV und dem Potentiator IVA behandelt werden, obwohl hinlänglich dokumentiert ist, dass CF-assoziierte Organschäden bereits in den ersten Lebensmonaten und -jahren entstehen können (z.B. VanDevanter 2016). Eine frühzeitige Therapie, betonte Dr. Jennifer Goralski, University of North Carolina at Chapel Hill, USA, im persönlichen Gespräch während der NACFC-Postersession am 03.11.2022, wäre daher wertvoll, um die Krankheitsprogression zu beeinflussen.

Dr. Jennifer Goralski*.  © privat

„Für Kinder ab sechs Jahren mit zumindest einer F508del-Mutation gibt es ausreichend Evidenz zur Sicherheit und Wirksamkeit von ELX/TEZ/IVA“, kommentierte die Expertin. So wurde in einer Studie (Zemanick 2021) dargestellt, dass die Triple-Therapie die Schweißchloridkonzentration als Maß für die CFTR-Funktion bei den allermeisten untersuchten Kindern unter die für CF diagnostisch relevante Schwelle von 60mmol/l senken konnte. Zudem führte die Triple-Therapie bei 6- bis 11-Jährigen auch zu signifikanten Verbesserungen im Lung Clearance Index (LCI), einer sensitiven Messung zur frühzeitigen Erkennung von Erkrankungen der kleinen Atemwege und Veränderungen der Lungenfunktion bei Kindern mit CF mittels Mehratemzug-Gasauswaschtest (Mall 2022).

Phase-3-Studie zur Triple-Therapie bei 2- bis 5-Jährigen

Grund zur Hoffnung auf eine mögliche Erweiterung der Indikation auf jüngere Kinder mit CF und zumindest einer F508del-Mutation liefern aktuelle Daten einer offenen Phase-3-Studie, die Erstautorin Goralski beim NACFC 2022 als Late Breaking Poster vorgestellte (LBP#693 [Goralski et al]. In dieser Studie „AURORA 445-111“ erhielten CF-Kinder zwischen zwei und fünf Jahren und mit zumindest einer F508del-Mutation in einem Allel die Triple-Therapie in einer gewichtsabhängigen Dosierung. 74 von 75 Kindern beendeten die Studie über 24 Wochen, 71 davon wurden in eine offene Verlängerungsstudie übernommen. Primärer Endpunkt waren Sicherheit und Verträglichkeit der Therapie, sekundäre Endpunkte verschiedene Parameter der Wirksamkeit.

Goralski fasste die Ergebnisse im primären Endpunkt zusammen: „Die häufigsten Nebenwirkungen waren Husten, Pyrexie und Rhinorrhoe und mild bis moderat, bei einem Kind gab es eine therapiebezogene Nebenwirkung, die zum Abbruch führte. Neue Sicherheitssignale tragen nicht auf.“ Erfreulich waren auch die Verbesserungen in den sekundären Endpunkten Schweißchloridkonzentration (–57,9mmol/l [95%-KI: –61,3 bis –54,6]) und Lung Clearance Index (–0,83 [95%-KI: –1,01 bis –0,66]) von Therapiebeginn bis Woche 24. Die geschätzte Rate an pulmonalen Ereignissen war niedrig und betrug 0,32 pro Jahr (48 Wochen), der Ernährungsstatus blieb stabil.

„ELX/TEZ/IVA wurde auch von Kindern zwischen zwei und fünf Jahren gut toleriert, das Sicherheitsprofil war konsistent mit den Erfahrungen bei älteren Altersgruppen. Die Triple-Therapie führte zudem bei CF-Kindern ab zwei Jahren mit geeigneten Mutationen zu klinisch relevanten Verbesserungen der Schweißchloridkonzentration und im Lung Clearance Index“, so das Fazit von Goralski bei der NACFC-Postersession.

*)Dr. Goralski hat der Veröffentlichung ihres Fotos ausdrücklich zugestimmt.
1)Kaftrio, veröffentlichte Fachinformation, Stand 08/2022. online, abgerufen 05.11.2022

Dieser Bericht umfasst ausgewählte Inhalte aus der angeführten NACFC-2022-Postersession sowie aus der mit # gekennzeichneten Arbeit, die als Abstract vor dem NACFC 2022 und als Poster während des NACFC 2022 veröffentlicht wurde.