CFTR-Modulatoren waren der Wendepunkt

Die Einführung der CFTR-Modulatoren zur Behandlung der cystischen Fibrose (CF) additiv zur symptomatischen Standardtherapie hat entscheidend zur verbesserten Prognose beigetragen. In einer Plenarsitzung wurden unter anderem der Einfluss der neuen CFTR-Modulatoren-Tripletherapie auf Organschäden und Lebensqualität erörtert.

Möglichkeiten der CFTR-Modulatorentherapie

In der zweiten Plenary Session des NACFC 2020 wurde an die signifikanten Fortschritte in der Behandlung der cystischen Fibrose (CF) durch Einführung der CFTR-Modulatoren vor knapp zehn Jahren erinnert. Prof. Dr. Jennifer Taylor-Cousar, Lungenfachärztin in der auf Lungenkrankheiten spezialisierten Einrichtung „National Jewish Health“ in Denver, USA, ergänzte, dass die jüngste CFTR-Modulatoren-Fixkombination, die Tripletherapie bestehend aus Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor, erst vor einem Jahr in den USA und in diesem Jahr in Europa (unter dem Handelsnamen Kaftrio^®) für Patienten mit geeigneten Mutationen ab zwölf Jahren zugelassen wurde.^*

F508del-homozygot und F508del/MF-Mutation

„Diese Zulassung basierte auf zwei internationalen Phase-3-Studien“, rekapitulierte Taylor-Cousar. In AURORA F/F wurden Wirksamkeit und Sicherheit bei CF-Patienten ab zwölf Jahren mit zwei F508del-Mutationen untersucht (Heijerman HG et al. Lancet 2019; 394(10212):1940–1948); AURORA F/MF war für CF-Patienten ab zwölf Jahren mit einer F508del– und einer Minimalfunktions(MF)-Mutation vorgesehen (Middleton PG et al. N Engl J Med 2019; 381(19):1809–1819). „Die Ergebnisse beider Studien zeigten signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserungen im primären Endpunkt, der Lungenfunktion, sowie in allen wichtigen sekundären Endpunkten unter der Tripletherapie additiv zur symptomatischen Standardtherapie”, so die Lungenfachärztin. „Damit steht für Patienten mit homozygoter F508del-Mutation eine weitere CFTR-Modulatorenkombination neben Lumacaftor/Ivacaftor und Tezacaftor/Ivacaftor zur Verfügung. Vor allem aber können wir erstmals Patienten mit einem F/MF-Genotypus mit einer hochwirksamen CFTR-Modulatorentherapie behandeln.“

Fast noch wichtiger für die praktische Arbeit wären aber Daten zum Verhalten eines Medikaments unter klinischen Alltagsbedingungen, betonte die Expertin. Daher wurden Real-World-Studien mit der Dreifachkombination initiiert, etwa in Europa und Kanada ein Studienprogramm namens RECOVER, in dem unter anderem der Einfluss der Tripletherapie auf den Lung Clearance Index als sensitiven Surrogatparameter für die Lungenfunktion evaluiert werden soll. „In den USA arbeiten wir an der offenen longitudinalen PROMISE-Studie, in der die klinische Wirksamkeit nicht nur hinsichtlich Lungenfunktion und anderer etablierter Studienparameter, sondern auch hinsichtlich weiterer klinischer Indikatoren wie Infektions- und Entzündungsraten und mikrobieller Besiedelung, Gastrointestinaltrakt, Leber, Wachstum und endokrinem System untersucht werden sollen.”

Tripletherapie im klinischen Alltag

Erste Teil- und Interimsanalysen von PROMISE wurden beim NACFC 2020 vorgestellt: So ging aus einem Abstract (n=191) mit Kulturuntersuchungen im Sputum hervor, dass bereits nach einem Behandlungsmonat mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor die Belastung mit Pseudomonas und Staphylococcus aureus signifikant gesenkt werden konnte (Nichols, #465). „33 % der Patienten waren nach einem Monat sogar Pseudomonas-negativ und 12 % Staphylococcus-negativ“, ergänzte Taylor-Cousar und kommentierte: „Wir erhoffen uns dadurch eine langfristige Verbesserung der Lungenfunktion.“ Dazu könnte auch der günstige Einfluss der Triplekombination auf die Mukuseigenschaften beitragen (Donaldsdon, #413). Demnach führte die Tripletherapie nach nur einem Monat zu einer verbesserten mukoziliären Clearance sowie einer verbesserten Mukuszusammensetzung, Hydration und Rheologie.

„Aus Sicht der Patienten ebenso bedeutsam ist der Einfluss der hochwirksamen CFTR-Modulatoren auf die Lebensqualität“, betonte Taylor-Cousar. Sie fasste zwei Subgruppenanalysen der schon genannten zulassungsrelevanten Phase-III-Studien zusammen, einmal des heterogenen Kollektivs (Fajac, #447), einmal des homozygoten Kollektivs (Majoor, #478). In beiden Arbeiten wurde die CF-assoziierte Lebensqualität näher untersucht. Schon in den Hauptstudien wurde die Verbesserung der respiratorischen Domäne im krankheitsspezifischen CF-Questionaire-Revised (CFQ-R) bestätigt. Nun wurden elf zusätzliche Domänen dieses Instruments ausgewertet, die etwa körperliche Funktionalität, Vitalität, emotionale Belastung, Krankheitslast, Gewicht, Verdauungssymptomatik sowie soziale Teilhabe umfassten.

Substanzieller Einfluss auf gesundheitsbezogene Lebensqualität

In der Gruppe mit Genotypus F/MF (Fajac, #447) kam es nach 24 Wochen Tripletherapie versus Placebo in fast allen abgefragten Domänen zu einer deutlichen Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (p<0,05). Bei den Verdauungsproblemen waren die Verbesserungen auch evident, aber nicht in so großem Ausmaß. „Die Arbeit zeigte deutlich, dass die Triplekombination Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor nicht nur die respiratorische Symptomatik, sondern die gesundheitsbezogene Lebensqualität insgesamt rasch und anhaltend auch für diese zuvor nicht mit Modulatoren therapierbare Patientengruppe verbessern konnte”, unterstrich Taylor-Cousar. Bei homozygoten Patienten (Majoor, #478) kam es unter der Tripletherapie in sieben von elf untersuchten Domains zu einer entscheidenden Verbesserung, wobei zu beachten wäre, dass das Vergleichskollektiv ebenfalls eine wirksame CFTR-Modulatorenkombination (Tezacaftor/Ivacaftor) erhielt, so die Expertin.

Frühzeitig behandeln

Zum Schluss ihrer Präsentation erinnerte Taylor-Cousar nochmals an die Notwendigkeit einer möglichst frühzeitigen CFTR-Modulatorentherapie: Denn die Behandlung könnte dazu beitragen, strukturelle Organschäden und damit assoziierte Komplikationen gar nicht erst entstehen zu lassen bzw. zu verhindern, wie in einigen präliminären Studien schon untersucht und bestätigt wurde, führte die Lungenfachärztin aus. „Wir hoffen daher, dass wir die modernen CFTR-Modulatoren-Kombinationstherapien in nicht allzu ferner Zukunft auch bei jüngeren Kindern einsetzen können.“

*)Details, siehe Fachinformation Kaftrio^®, Stand August 2020

Dieser Bericht fasst die Plenary Session II „Defining the New CF in the Era of Highly Effective Modulators“ am 22.10.2019 im Rahmen des virtuellen NACFC 2020 zusammen. Dort wurden auch einige mit # gekennzeichnete Arbeiten angesprochen, die als Abstracts beim NACFC 2020 veröffentlicht wurden.