Cystische Fibrose: Viel erreicht, manches noch offen!

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Erstmals seit 2019 gab es wieder eine North American Cystic Fibrosis Conference (NACFC) in Präsenz: von 1. bis 4. November 2022 in der historischen US-Metropole Philadelphia. Schon bei den NACFC-Plenarsitzungen wurde klar: Die Fortschritte, die dank der Triple-Therapie erzielt wurden, stellen einen entscheidenden Durchbruch dar. Doch eine kleine Minderheit von CF-Patienten kann nach wie vor nicht wirksam behandelt werden. Innovative Substanzen für diese kleine Kohorte könnten aber ante portas stehen.

Cystische Fibrose im Überblick

Die autosomal-rezessiv vererbbare Stoffwechselerkrankung cystische Fibrose (CF) ist durch ein dysfunktionales oder fehlendes „Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator“ (CFTR)-Protein gekennzeichnet. Das CFTR-Protein ist im Wesentlichen ein Chloridkanal, die fehlerhafte Chloridsekretion führt zu einer Viskosität der Sekrete vor allem am respiratorischen Epithel, aber auch am intestinalen Epithel und anderen betroffenen Geweben, mit fortschreitender Schädigung der betroffenen Organe.¹ Registerdaten zufolge leiden in Österreich etwa 850 Patienten an cystischer Fibrose (CF).²

Triple-Therapie brachte entscheidenden Durchbruch

Bis vor zehn Jahren waren die Behandlungsmöglichkeiten auf symptomatische Therapien beschränkt. „2012 wurden jedoch die CFTR-Modulatoren eingeführt, mit denen wir den zugrundeliegenden Defekt bei CF endlich ansprechen konnten“, erinnerte Prof. Dr. Deepika Polineni, Washington University in St. Louis, MO, USA, bei der Plenary Session 2 am 4.11.2022 im Rahmen der North American Cystic Fibrosis Conference (NACFC) 2022 in Philadelphia, PA, USA. Die Fortschritte in der Behandlung der CF sind evident, „wenngleich wir mit CFTR-Modulatoren keine Heilung erzielen“, und spiegeln sich in einer deutlich verbesserten Prognose wider, so die Expertin. „Insbesondere die Einführung der Triple-Therapie bestehend aus Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor (ELX/TEZ/IVA) brachte einen entscheidenden Durchbruch.“ Die Triple-Therapie ist inzwischen (auch in Österreich) für Patienten ab sechs Jahren mit einer F508del-Mutation zugelassen, unabhängig von der Art der Mutation am zweiten Allel.

Einige aktuelle Ergebnisse zu Outcomes unter der Triple-Therapie, auch aus Real-World-Untersuchungen, können Sie in weiteren Berichten vom NACFC 2022 nachlesen.

Gentherapeutische Ansätze

Polineni erinnerte aber auch daran, dass weltweit bei etwa 6% der CF-Patienten nach wie vor die CFTR-Funktionalität nicht in ausreichendem Maße medikamentös wiederherzustellen ist. „Entweder leiden Betroffene an Mutationen, die durch CFTR-Modulatoren nicht beeinflusst werden können, etwa weil gar kein CFTR-Protein hergestellt wird. Dazu zählen seltene Nonsense-, Missense- oder Splicing-Mutationen. Oder es sind – in seltenen Fällen – bestehende Therapiemöglichkeiten auch bei geeigneten Mutationen nicht ausreichend wirksam oder sie werden nicht vertragen.“ Aktuell werden unter anderem DNA- und mRNA-basierte Therapien und deren Applikationswege erforscht, aber auch konventionelle Therapien weiter verbessert, berichtete die Expertin.

Präzise und personalisierte gentherapeutische Ansätze könnten in der CF schon bald Realität werden, so Polineni. „Aktuell befinden sich fünf Studien zu Gentherapie in präklinischer oder früher klinischer Entwicklung, darunter eine („4D-710“) bereits in der klinischen Phase 1/2.“ Für letztere Substanz, so Polineni, werden aktuell erste Patienten für die nächste Studienphase rekrutiert.

Klinischer Phänotypus mit CFTR-Restfunktion

Andere Überlegungen fokussieren auf speziell ausgewählten CF-Kohorten mit dem klinischen Phänotypus einer CFTR-Restfunktion. So machte Polineni auf eine beim NACFC 2022 vorgestellte Arbeit aufmerksam, in der untersucht wurde, ob hochwirksame CFTR-Modulatoren auch bei bestimmten sehr seltenen Mutationen mit CFTR-Restfunktion wirksam sein könnten, für die sie bis dato nicht zugelassen sind (#606 [Solomon et al]). Fazit der Autoren zu solchen personalisierten Therapieansätzen: Die experimentell eingesetzte CFTR-Modulatorenkombination zeigte bei den ersten sechs ausgewerteten Patienten nach vier Behandlungswochen eine Reduktion des Schweißchlorids als Maß für eine verbesserte CFTR-Aktivität. Basierend auf diesen Ergebnissen sind weitere Studien mit kleinen, aber sehr speziell ausgewählten CF-Kohorten zu seltenen CFTR-Mutationen mit dysfunktionalen CFTR-Proteinkanälen geplant. Dazu zählen etwa Kohorten mit N1303K-Mutation, die immerhin mehr als 2% der CF-Patienten in Nordamerika aufweisen, wie die Autoren dieser US-amerikanischen Studie aufmerksam machen.

Forschungsprojekte auch in Europa

Die wirksame Behandlung von CF-Patienten mit sehr seltenen Mutationen ist Schwerpunkt einer Reihe von Forschungsprojekten, nicht nur in Nordamerika, sondern, wie Polineni betonte, auch in Europa. Sie nannte als Beispiel HIT-CF. Das Konsortium von HIT-CF schreibt auf seiner Homepage³ sinngemäß, dass im Rahmen von HIT-CF personalisierte Behandlungsansätze für CF-Patienten mit seltenen genetischen Profilen entwickelt werden sollen („Personalised Treatment for Cystic Fibrosis Patients with Ultra-rare CFTR Mutations“). Die Forscher dieses europäischen Projekts erhoffen sich neben möglichen lebensrettenden Behandlungen für diese kleine Gruppe von CF-Patienten auch neue methodologische Ansätze, die auf andere seltene Erkrankungen übertragen werden könnten.

Polineni verabschiedete sich vom Rednerpult der Plenary Session mit einer plakativen Schlagzeile, die das Ziel der CF-Community jedoch sehr eindrucksvoll zusammenfasst:  „There is more to be done until it’s done for everyone!“

Rare-Disease-Therapien erfordern innovative Designs

Eine Herausforderung bei der Entwicklung neuer Therapien, aber auch bei der Erhebung von weiterführenden Daten zu aktuellen Therapien, sind die geringen Fallzahlen in den jeweiligen CF-Kohorten, verwies Dr. Nicole Mayer-Hamblett, Seattle Children’s Hospital, University of Washington, USA, in einem weiteren Vortrag im Rahmen der NACFC-Plenary-Session 2 am 4.11.2022. „Wir benötigen letztlich Studien für jede Mutation – immerhin kennen wir über 2.000 Varianten, für jedes Symptom, denn die CF ist eine sehr heterogene, facettenreiche Multiorganerkrankung, und für jede Priorität, angesichts der unterschiedlichen Verlaufsformen und Krankheitsstadien.“

Bei seltenen Erkrankungen wie CF mit sehr geringen Fallzahlen, so Mayer-Hamblett, könnten Single-Arm-Studien durchaus eine Lösung sein, und es wäre ihrer Ansicht nach durchaus legitim,  externe, schon bestehende Daten für Vergleichskohorten heranzuziehen, um die klinische Wirksamkeit einer neuen Therapieoption besser einschätzen zu können. „Das erfordert natürlich noch intensivere Kooperationen auf überregionaler und internationaler Ebene, auch um den komplexen und zum Teil unterschiedlichen Anforderungen der verschiedenen nationalen und regionalen Zulassungsbehörden zu entsprechen.“ Auch Endpunkte, die auf Bildgebung oder Patient-Reported Outcomes beruhen, werden ihrer Einschätzung zufolge an Bedeutung gewinnen. Im Sinne von dezentralisierten Studien mit erleichtertem Zugang für Betroffene müssten neue Endpunkte vorab ausreichend validiert werden, ergänzte die Statistik-Expertin. Sie schloss ihren Vortrag, ähnlich wie schon Polineni, mit einem Appell an das Auditorium: „Unser erklärtes, gemeinsames Ziel ist es, innovative und wirksame Behandlungsansätze für alle CF-Patienten zu entwickeln und auch allen zugänglich zu machen. Gleichzeitig muss es unser Ziel sein, die komplexen CF-Therapieregimes zu vereinfachen, um den täglichen Aufwand für Betroffene weiter zu verringern.“

 1)Rietschel E. Thieme Drug Report 2016; 10(14):1–16
2)https://www.ecfs.eu/ecfspr (Zugriff: 4.11.2022)
3)https://www.ecfs.eu/hit-cf (Zugriff: 4.11.2022)

 Dieser Bericht umfasst ausgewählte Inhalte aus den angeführten NACFC-2022-Sessions sowie aus den mit # gekennzeichneten Arbeiten, die als Abstracts vor dem NACFC 2022 und als Posters während des NACFC 2022 veröffentlicht wurden.