Erfahrungen aus dem klinischen Alltag

Im Jahr 2012 wurde mit Ivacaftor (IVA) der erste CFTR-Modulator überhaupt zur Behandlung von CF-Patienten mit bestimmten Gating-Mutationen zugelassen. Einige Jahre später konnte mit der Zulassung der Fixkombination Lumacaftor/Ivacaftor (LUM/IVA) erstmals eine CFTR-Modulatorentherapie für die in Mitteleuropa häufigsten Mutation, die homozygote F508del-Mutation, angeboten werden. Seit Ende 2018 ist in Europa mit Tezacaftor/Ivacaftor (TEZ/IVA) eine weitere CFTR-Modulatoren-Fixkombination verfügbar, die sowohl für CF-Patienten mit homozygoter F508del-Mutation als auch für CF-Patienten mit heterozygoter F508del-Mutation und einer CFTR-Mutation mit Restfunktion geeignet ist. CFTR-Modulatoren sind immer additiv zu symptomatischer Therapie zu verordnen. Die genauen alters- und mutationsspezifischen Einsatzmöglichkeiten sowie die Dosierungen sind den jeweiligen Fachinformationen zu entnehmen.^1-3

Hohe Krankheitslast

Seit der Zulassung von TEZ/IVA steht erstmals eine CFTR-Modulatorentherapie für CF-Patienten mit besonders hoher Krankheitslast zur Verfügung, nämlich für jene mit heterozygoter F508del-Mutation und einer CFTR-Mutation mit Restfunktion. Denn einer beim NACFC 2019 präsentierten Untersuchung zufolge leiden Patienten mit diesem Genotypus besonders häufig an abnehmender Lungenfunktion und Pulmonalexazerbationen (ein Viertel der Kohorte ≥2 Exazerbationen/Jahr). 63,3 % der Gesamtkohorte (n=3.650 über 12-Jährige) waren Pseudomonas-aeruginosa-positiv und bei knapp der Hälfte (47,4 %) war die Glukosetoleranz gestört. Das mediane Alter der Patienten, die 2017 verstarben (n=65), betrug lediglich 29,6 Jahre.⁴

TEZ/IVA in der Langzeittherapie

Besonders erfreulich daher die Ergebnisse eines „Late-Breaking-Abstract“, in dem erstmals die finalen Daten von EXTEND vorgestellt wurden.⁵Denn EXTEND war die offene Verlängerungsstudie der beiden Phase-3-Zulassungsstudien EVOLVE⁶(CF-Patienten mit homozygoter F508del-Muta­tion) und EXPAND⁷(CF-Patienten mit F508del-Mutation/CFTR-Restfunktion), in der die Patienten additiv zu symptomatischer Basistherapie über 96 Wochen mit TEZ/IVA plus IVA weiterbehandelt wurden.⁵

Die Behandlung wurde auch über zwei Jahre generell gut vertragen und es gab gegenüber den Zulassungsstudien keine neuen Sicherheitssignale (primärer Endpunkt). Die Langzeitwirksamkeit von TEZ/IVA plus IVA wurde in den sekundären Endpunkten abgebildet. Demnach blieb die Rate an pulmonalen Exazerbationen wie in den Phase-3-Studien auch unter Langzeittherapie anhaltend niedrig und die in diesen Studien beobachteten Verbesserungen in der Lungenfunktion konnten ebenso bewahrt werden. Bemerkenswert war der Vergleich zu einer unbehandelten Kontrollkohorte: Die annualisierte Rate an Lungenfunktionsverlust bei den über 12-jährigen Patienten war unter TEZ/IVA plus IVA um 61,5 % geringer als ohne Behandlung (95-%-KI: 0,71–1,84; p<0,001), was den Autoren zufolge die krankheitsmodifizierende Wirkung von TEZ/IVA plus IVA untermauert.⁵

Verringerung von Schweißchlorid

Klinisch relevant sind auch erste präliminäre Daten der so genannten CHEC-SC-Studie (Characterizing CFTR Modulated Changes in Sweat Chloride): Demnach führte der Einsatz von CFTR-Modulatoren über zumindest drei Monate auch im klinischen Alltag zu einer signifikanten Veränderung der Schweißchloridwerte, und zwar in jenem Ausmaß, wie in den klinischen Studien beobachtet wurde. Als Beispiele dieser ersten Zwischenauswertung wurden bei CF-Patienten mit G511D-Mutation unter IVA eine durchschnittliche Reduktion um minus 51,4mmol/l nach drei Monaten und bei F508del-Homozygoten unter LUM/IVA von minus 20,5mol/l genannt.⁸

Quellen

1)Fachinformation Kalydeco^®, Stand April 2019

2)Fachinformation Orkambi^®, Stand Jänner 2019

3)Fachinformation Symkevi^®, Stand Februar 2019

4)Abstract/Poster Nr. #220

5)Abstract/Poster Nr. #853

6)Taylor-Cousar JL et al. N Engl J Med 2017; 377:2013–2023

7)Rowe SM et al. N Engl J Med 2017; 377:2024–2035

8)Abstract/Poster Nr. #202

 Alle angeführten Berichte sind Zusammenfassungen von Symposien, Präsentationen, Abstracts und Hintergrundinformationen vom NACFC 2019 in Nashville, TN, USA