Mögliche Endpunkte und Designs von morgen

Innovative Substanzen müssen in kleinen CF-Kollektiven mit seltenen Mutationen geprüft werden. Wer sind die Kontrollgruppen? Was sind die Herausforderungen beim Erstellen von Designs? Welche Endpunkte eignen sich für künftige Modulatorenstudien? Einige Herausforderungen dazu werden nachfolgend zusammengefasst.

Der mutationsspezifische Einsatz von Modulatoren und die Entwicklung von neuen Modulatoren und anderen innovativen Behandlungsmöglichkeiten wie Gentherapie stellt auch Studieninitiatoren vor neue Herausforderungen. Dr. Nicole Mayer Hamblett, Seattle, WA, USA, nannte in einer Session zum Thema einige Beispiele: „Wer sind die künftige Zielpopulationen von Studien? Wie können wir kulturelle und soziale Barrieren besser überwinden, damit alle geeigneten Patienten wirklich teilnehmen können? Nicht alle Eltern haben Mittel und Ressourcen, intensivierte Kontrolltermine möglicherweise in etwas entfernteren Zentren regelmäßig wahrzunehmen.“ Auch die Studiendauer würde zunehmend über die Bereitschaft zur Teilnahme entscheiden. Hamblett: „Wir wissen beispielsweise aus der aktuellen CHEC-SC-Kohorte (#Mayer-Hamblett, #555), dass das Interesse von Patienten, die bereits mit Modulatoren gut versorgt werden, in Richtung Kurzzeitstudienteilnahme geht.“

Kontrollgruppen definieren

Die Expertin verwies zudem auf die Problematik von Kontrollgruppen: „Wie sollen wir bei mutationsspezifischen Gentherapien vorgehen? Welche Fallzahlen brauchen wir, um diese Vergleiche statistisch aussagekräftig darzustellen?“ Auch weiterführende Kollaborationsmodelle und innovative Ansätze für Kontrollgruppen würden diskutiert: „In der Onkologie etwa werden bei seltenen Tumorformen historische Kohorten als Match herangezogen. Ich halte dieses Vorgehen auch bei unserem Krankheitsbild für realistisch.“

„Geeignete Patienten werden mittlerweile routinemäßig mit CFTR-Modulatoren versorgt. Wenn wir neue Therapeutika entwickeln, die den klinischen Outcome weiter verbessern könnten oder neue Protokolle geprüft werden, müssen wir uns bei den entsprechenden Studiendesigns überlegen: Wogegen prüfen wir? Gegen bestehende Kohorten mit Modulatoren, oder lediglich gegen Standardtherapie mit Patienten, die bislang aus anderen Gründen keinen Zugang zu Modulatoren hatten? Sollen oder müssen die Prüfsubstanzen als Add-ons zu Modulatoren verabreicht werden?“ All diese Überlegungen, so Hamblett, müssten nicht nur in Trial Designs gegossen werden, sondern auch den Anforderungen der Zulassungsbehörden entsprechen und die Durchführung vom finanziellen Aufwand her in einem auch für die Industrie akzeptablen Rahmen ermöglichen.

Neue Endpunkte forcieren

Zunehmend forciert würde auch die Entwicklung neuer Endpunkte zur Darstellung des klinischen Outcomes, sowie neue Target Tissues, neue CFTR-Biomarker, neue Katheter für Gen-basierte Therapien, und die Weiterentwicklung bestehender Surrogat-Endpunkte wie Lung Clearance Index und bestimmter bildgebender Verfahren. Hamblett mit einigen Aufzählungen: „Wir arbeiten an der Darstellung ihrer prädiktiven Werte, aber auch an neuen Markergasen für Mehratemzug-Gasauswaschverfahren und innovativen bildgebenden Verfahren mit geringerer Strahlenbelastung.“

Dr. Jennifer Goralski, Chapel Hill, NC, USA, nannte in derselben Session als Beispiel für innovative bildgebende Methoden die Darstellung von strukturellen Lungenveränderungen mit Hilfe von UTE(ultrashort echo-time)-Sequenzen. „Positive Argumente für UTE-Sequenzen sind die Verringerung der Strahlenbelastung, herausfordernd sind etwa die Einführung von Standardisierungsmöglichkeiten im Rahmen von multizentrischen Protokollen mittels besonderer Scores, und natürlich die Validierung von solchen neuen Verfahren bei den Zulassungsbörden.“

Dieser Bericht fasst ausgewählte Statements aus der Session S21 („Biomarkers and Trial Designs for Novel CF Therapies“) am 4.11.2021 im Rahmen des virtuellen NACFC 2021 zusammen.

Dort wurden auch einige mit # gekennzeichnete Arbeiten angesprochen, die als Abstracts beim NACFC 2021 veröffentlicht wurden.