Real-World-Daten aus offenen Verlängerungsstudien

Die Triple-Therapie mit Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor (ELX/TEZ/IVA) ist inzwischen auch in Österreich bei cystischer Fibrose (CF) und geeigneter Mutation gut etabliert. Die Zulassung basiert auf den überzeugenden Daten der klinischen Studien. Beim NACFC 2022 wurden weitere Ergebnisse zur Sicherheit und Wirksamkeit der Triple-Therapie (Anmerkung: in der USA meist als “ETI” abgekürzt) aus den nachfolgenden offenen Verlängerungsstudien veröffentlicht.

Real World: Triple-Therapie bei Jugendlichen ab 12 Jahren …

Die Triple-Therapie mit Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor (ELX/TEZ/IVA; Handelsname in Österreich: Kaftrio^®; aktuell zugelassen für CF-Patienten ab sechs Jahren mit zumindest F508del-Mutation im CFTR-Gen)¹, erwies sich in den zwei für CF-Patienten ab 12 Jahren zulassungsrelevanten Phase-3-Studien (445-102, Middleton 2019; und 445-103, Heijerman 2019) als wirksam und sicher. Anschließend wurden die Teilnehmer in eine offene Phase-3-Studie (Studie 445-105) über 192 Wochen übernommen. Beim NACFC 2022 wurden erste Ergebnisse einer Interimsanalyse dieser Studie nach 144 Wochen vorgestellt (#170 [Griese et al]).

Diese Ergebnisse der 506 Teilnehmer (Genotypen F/MF^A und F/F^A; mittlere Exposition zum Analysezeitpunkt: 151,1 Wochen) zeigen, dass die Behandlung mit ELX/TEZ/IVA weiterhin generell sicher war und gut vertragen wurde, neue Sicherheitssignale wurden nicht detektiert (primärer Endpunkt). Lediglich 2,8% der Teilnehmer brachen die Therapie wegen unerwünschter Ereignisse ab.

Ko-Autorin Prof. Dr. Cori Deines*. © privat

„Vor allem aber konnten die klinisch bedeutsamen Verbesserungen der Triple-Therapie gewahrt bleiben“, bestätigte Ko-Autorin Prof. Dr. Cori Deines, University of Arizona, Tuscon, AZ, USA, im persönlichen Gespräch während der NACFC-Postersession am 03.11.2022. „So blieben die initialen, klinisch bedeutsamen Erhöhungen im ppFEV₁ aus den randomisierten Studien für alle untersuchten Genotypen über weitere 144 Wochen bestehen, unabhängig von der früheren Behandlung“, verwies Daines auf die Schlüsselergebnisse dieser Arbeit. Auch Body Mass Index, CFQ-R-Score^A (respiratorische Domäne) sowie Abfall in der Schweißchloridkonzentration als Maß für die CFTR-Funktion blieben in allen Gruppen stabil. „Das Sicherheitsprofil war gleichbleibend und zeigte keine neuen Signale an.“

… sowie in der pädiatrischen Population von 6 bis 11 Jahre

Auch für jüngere CF-Kinder gab es beim NACFC 2022 gute Nachrichten aus dem Praxisalltag, wie Interimsdaten einer weiteren offenen Verlängerungsstudie mit ELX/TEZ/IVA zeigten (#163 [Wainwright et al], und Session TPS01.2.). Aufgenommen wurden CF-Kinder zwischen 6 und 11 Jahren mit zumindest einer F508del-Mutation, die zuvor in der offenen Phase-3-Studie 445-106 über 24 Wochen mit ELX/TEZ/IVA plus IVA behandelt worden waren. Die Dosierung beruhte auf dem Körpergewicht der Teilnehmer: Unter 30kg Körpergewicht zwei Tabletten mit jeweils 50mg ELX/25mg TEZ/37,5mg IVA morgens plus abends eine Tablette 75mg IVA, ab 30kg Körpergewicht zwei Tabletten mit jeweils 100mg ELX/50mg TEZ/75mg IVA morgens plus abends eine Tablette 150mg IVA (Details zu Dosierungen und zu allfälligen Dosisanpassungen siehe auch Fachinformation Kaftrio^®)¹.

Ziel dieser nunmehr beim NACFC 2022 vorgestellten Daten der offenen Verlängerung (Studie 445-107) war die Evaluierung der Sicherheit und Wirksamkeit von ELX/TEZ/IVA plus IVA in der vorgesehenen Dosierung über einen längeren Zeitraum, erläuterte Ko-Autorin Prof. Dr. Susanna McColley, Northwestern University, Chicago, IL. USA, in der Session TPS01.2. Sie kommentierte: „Für Verschreiber und Eltern sind solche Langzeitdaten zur Sicherheit und Wirksamkeit im klinischen Alltag sehr relevante Entscheidungsgrundlagen.“ 64 Kinder mit Genotypus F/MF (n=36) oder F/F (n=28) wurden in die offene Verlängerung übernommen. Diese soll letztlich über insgesamt 192 Wochen geführt werden, beim NACFC 2022 wurde die Interimsanalyse nach 96 Wochen vorgestellt. McColley präzisierte in ihrer Präsentation: „Um allfällige Unschärfen, die während der COVID-Pandemie aufgetreten sein könnten, auszuschließen, haben wir uns entschlossen, diese offene Verlängerung über den ursprünglich vorgesehenen Zeitraum von 96 Wochen zu verlängern.“

Die Interimsergebnisse nach 96 Wochen bestätigen die bisher bekannten Sicherheitsdaten und unterstreichen den anhaltend positiven Effekt der Therapie mit ELX/TEZ/IVA plus IVA auf klinische Parameter wie Lungenfunktion und respiratorische Symptome sowie auf die CFTR-Funktion bei 6- bis 11-Jährigen, wie sie bereits in der ursprünglichen Studie beschrieben worden waren. So kam es beispielsweise von Baseline des ursprünglichen Studienteils bis zur Analyse nach 96 Wochen zu einer Verbesserung des mittleren ppFEV₁ um 11,2 Prozentpunkte, zu einer mittleren Veränderung der Schweißchloridkonzentration als Maß für die CFTR-Funktion um -62,3mmol/l und des Lung Clearance Index um -2,00 Punkte, sowie zu einer mittleren Verbesserung im CFQ-R-Score (respiratorische Domäne) um 13,3 Punkte. Drei CF-Patienten beendeten die Teilnahme vorzeitig, „davon nur einer wegen Nebenwirkungen“, bestätigte McColley.

Fazit der Autoren: ELX/TEZ/IVA wurde über einen längeren Zeitraum auch von Kindern von 6 bis 11 Jahren gut vertragen und war anhaltend wirksam. Es gab im Mittel keine Verschlechterung der Lungenfunktion oder des Lung Clearance Index über den gesamten ausgewerteten Behandlungszeitraum mit der Triple-Therapie. Neue Sicherheitssignale traten nicht auf.

A)Abkürzungen: F = F508del-Mutation; MF = Minimalfunktionsmutation; CFQ-R = Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised
*)Dr. Daines hat der Veröffentlichung ihres Fotos ausdrücklich zugestimmt.
1)Kaftrio, veröffentlichte Fachinformation, Stand 08/2022. online, abgerufen 05.11.2022

Dieser Bericht umfasst ausgewählte Inhalte aus den angeführten NACFC-2022-Sessions sowie aus den mit # gekennzeichneten Arbeiten, die als Abstracts vor dem NACFC 2022 und als Posters während des NACFC 2022 veröffentlicht wurden.