Tripletherapie: Elexacaftor, Tezacaftor, Ivacaftor

Der Höhepunkt beim NACFC 2019 war zweifelsohne die Vorstellung der ersten Tripletherapie mit CFTR-Modulatoren, wie in einer NACFC-Plenary-Session am 1.11.2019 ausführlich erörtert wurde. Nachstehend werden die Designs und Ergebnisse der beiden relevanten Studien zusammengefasst.

In beiden Phase-3-Studien wurde dieselbe Dreifachkombination bestehend aus dem „Next-Generation-Korrektor“ Elexacaftor sowie Tezacaftor und Ivacaftor bei Patienten ab zwölf Jahren untersucht. An der Studie „VX17-445-102“^a (Abstract Nr. 507¹) nahmen Patienten mit einer F508del-Mutation und einer Mutation mit minimaler Restfunktion, an der Studie „VX17-445-103“^b (Abstract Nr. 508²) Patienten mit homozygoter F508del-Mutation teil. Beide Abstracts wurden von der Erstautorin von Abstract Nr. 507, Dr. Raksha Jain, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX, USA, in einem eigenen Symposium ausführlicher vorgestellt.³

Dr. Raksha Jain (University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX, USA)
Foto: Kiesswetter

F508del-Mutation/Restfunktion

In der doppelblinden Phase-3-Studie mit F508del-Mutation/Restfunktion erhielten 403 Patienten über zwölf Jahre je nach Randomisierung entweder die Tripeltherapie (Elexacaftor, Tezacaftor, Ivacaftor; ELX/TEZ/IVA) oder Placebo. Dr. Jain erläuterte, dass für diese teilnehmenden Patienten bis dato keine Modulatorentherapie verfügbar gewesen war, da ihre Restmutationen in vitro nicht auf TEZ/IVA angesprochen hatten. Die gesamte Studiendauer betrug 24 Wochen.¹

Der primäre Endpunkt war jedoch die absolute Veränderung im ppFEV₁ (Einsekundenkapazität) von Baseline bis Woche vier. Demnach konnte die Lungenfunktion nach vier Wochen unter dem Dreifachschema ELX/TEZ/IVA um 13,6 Prozentpunkte verbessert werden, der Wert fiel in diesem kurzen Zeitraum unter Placebo sogar um 0,2 Prozentpunkte ab (Gesamtdifferenz 13,8 Prozentpunkte; p<0,0001).¹

Auch die wesentlichen sekundären Endpunkte konnten unter der innovativen Tripeltherapie signifikant verbessert werden: Nach 24 Wochen war die Einsekundenkapazität um 14,3 Prozentpunkte verbessert, die jährliche Exazerbationsrate um 63% und die Schweißchloridkonzentration um 41,8mmol/l verringert (jeweils versus Placebo, jeweils p<0,0001). Ebenso kam es unter der Dreifachkombination innerhalb dieser 24 Wochen zu signifikanten Verbesserungen der CF-bedingten respiratorischen Symptome (CFQ-R) und des Body Mass Index. Die annualisierte pulmonale Exazerbationsrate konnte sogar um 63 Prozent verringert werden. Die Autoren merken an, dass die innovative Tripelkombination ELX/TEZ/IVA bei Patienten mit F508del-Mutation/Restfunktion zu bislang unerreichten positiven klinischen Verbesserungen führte.¹

Homozygote F508del-Mutation

In einer zweite Phase-3-Studie wurde die CFTR-Modulatoren-Tripeltherapie ELX/TEZ/IVA mit einer Standardtherapie, nämlich TEZ/IVA, bei 107 CF-Patienten über zwölf Jahre mit homozygoter F508del-Mutation über vier Behandlungswochen verglichen. Auch in dieser Kohorte führte die Tripeltherapie zu signifikanten und, wie die Autoren anmerken, klinisch sehr relevanten Verbesserungen: Lungenfunktion (primärer Endpunkt) plus 10,0 Prozentpunkte, Schweißchloridkonzentration minus 45,1mmol/l, und CFQ-R plus 17,4 Punkte (jeweils versus TEZ/IVA, jeweils p<0,0001).² Die sekundären Verträglichkeitsendpunkte waren in beiden Studien unauffällig.^1,2

90 Prozent der CF-Patienten nun therapierbar

Die Conclusio von Dr. Jain zeigt das Potenzial dieser Tripeltherapie und erklärt gleichzeitig den Optimismus, der in Nashville zu spüren war: „Mit dieser Tripeltherapie können wir nun etwa 90 Prozent aller CF-Patienten mit einer CFTR-Modulatorentherapie behandeln!“

Quellen

1)Abstract/Poster Nr. #507
2)Abstract/Poster Nr. #508
3)Symposium W17

Alle angeführten Berichte sind Zusammenfassungen von Symposien, Präsentationen, Abstracts und Hintergrundinformationen vom NACFC 2019 in Nashville, TN, USA

Vollpublikation

Zeitgleich mit der Präsentation der beiden Abstracts Nr. 507 und Nr. 508 beim NACFC 2019 wurden beide Studien am 31.10.2019 als Vollpublikationen veröffentlicht. Die Zitate lauten:

a) Middleton PG et al. Elexacaftor–Tezacaftor–Ivacaftor for Cystic Fibrosis with a Single Phe508del Allele. New Engl J Med 2019; DOI: 10.1056/NEJMoa1908639

b) Heijerman HGM et al. Efficacy and safety of the elexacaftor plus tezacaftor plus ivacaftor combination regimen in people with cystic fibrosis homozygous for the F508del mutation: a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet 2019; DOI: 10.1016/S0140-6736(19)32597-8

Zulassung

Die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA hat die Triplekombination Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor unter dem Handelsnamen Trikafta^TM im Oktober 2019 bereits zugelassen. In einer Vertex-Presseaussendung vom 1.11.2019 wurde informiert, dass Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited am 31.10.2019 bekanntgab, dass die Europäische Arzneimittelbehörde (EMA) den EU-Marktzulassungsantrag (MAA) für ein Dreifachkombinationsregime bestehend aus VX-445 (Elexacaftor), Tezacaftor und Ivacaftor angenommen hat.