Wie CF geheilt werden könnte

„Cystische Fibrose (CF) ist eine autosomal rezessiv vererbte Erkrankung, die nach wie vor nicht geheilt werden kann“, stellte Prof. Dr. Marie Egan, Yale School of Medicine, New Haven, CT, USA, als Hauptreferentin einer NACFC-Highlights-Session eingangs klar. In einem spannenden Vortrag skizzierte Egan die Grundprinzipien der aktuellen krankheitsmodifizierenden Therapien und fasste weitere mögliche Behandlungsansätze zusammen.

Gendefekt verändert Viskosität

Der Gendefekt bei CF basiert auf Mutationen im CF-Gen, das am langen Arm des Chromosom 7 lokalisiert ist. Diese Mutationen führen zu einer fehlerhaften Synthese oder zu einer Dysfunktion des „Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator“(CFTR)-Proteins. Das CFTR-Protein dient als Kanal zum Transport von Chloridionen. Bei Defekten kommt es zu Störungen im Salz-Wasserhaushalt betroffener Organe mit Bildung vonwasserarmen, hochviskösem Sekret, mit entsprechenden pathophysiologischen Folgen für die betroffenen Organe.¹

 „Grundsätzlich“, so Egan, „bestehen daher drei therapeutische Ansätze, die auch abhängig von der jeweiligen Mutationsart und daher dem Defekt anzuwenden sind: Wir können die Funktion dieser CFTR-Proteine wiederherstellen oder verbessern, wir können die Produktion von CFTR-Proteinen anregen und wir können am eigentlichen Gendefekt ansetzen.“

CFTR-Modulatoren

Die erste Möglichkeit, das Reparieren oder die Funktionsverbesserung der fehlerhaften CFTR-Proteine, gelinge durch die heute verfügbaren CFTR-Modulatoren schon sehr gut, wie Egan bestätigte. „Diese krankheitsmodifizierenden Medikamente können bei einer großen Zahl von CF-Mutationen eingesetzt werden, und es wird laufend an der Entwicklung von noch besser und umfassender wirksamen CFTR-Modulatoren geforscht.“

Kein Protein vorhanden

Allerdings, so Egan, gibt es einen kleinen Prozentsatz von CF-Patienten mit Mutationen, die dazu führen, dass gar kein CFTR-Protein gebildet wird. „Dazu zählen beispielsweise Nonsense- oder so genannte Splicing-Mutationen.“ Für diese Patienten stünden bislang keine krankheitsmodifizierenden Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung. Mögliche therapeutische Ansätze zur Anregung der Produktion von CFTR-Proteinen seien RNA-basierte Therapien oder Antisense-Oligonukleotide. „Solche Methoden sind bei anderen Erkrankungen schon etabliert“, wie die US-Expertin berichtete.

Gendefekt korrigieren

Schließlich würden Verfahren untersucht, die den Gendefekt per se korrigieren sollen. „Einige Forschungsgruppen arbeiten am Gen-Editing, um dysfunktionale DNA zu korrigieren, andere an Verfahren zu Gen-Transfer oder Gen-Therapie, um defekte Gensequenzen durch funktionale Kopien zu ersetzen.“

Zu den größten Herausforderungen zählen die Art der „Zustellung“, also mit welchen Vektoren modifizierte DNA in die Zielzellen eingeschleust werden könnte, aber auch die Stabilität, die Verträglichkeit und die Langzeitwirksamkeit solcher Methoden, so Egan. „Allerdings haben wir inzwischen über 30 Jahre Erfahrung mit der Erforschung von genmodifizierenden Therapien, und manche dieser Methoden, etwa die CAR-T-Zelltherapie, sind in anderen Indikationen bereits in klinischer Anwendung.“ Daher bestehe auch bei CF Anlass zu vorsichtigem Optimismus. „Aktuell laufen zumindest 40 große Studienprogramme zum Einsatz von Gentherapie bei CF“, fasste Egan zusammen, „und einige befinden sich bereits in frühen klinischen Phasen.“

^Quelle 

1)Rowe SM et al. Cystic fibrosis. N Engl J Med 2005; 352:1992-2001

Dieser Bericht fasst die Plenary Session I „Emerging Technologies for CFTR Restoration in All People With CF“ am 31.10.2019 im Rahmen des NACFC 2019 in Nashville, TN, USA, zusammen.