Aktuelle Datenlage: Kombination langwirksamer Insulinanaloga mit GLP-1-RA

Der progrediente Verlauf des Diabetes mellitus Typ 2 macht bei den meisten Patienten im Laufe ihres Lebens eine Intensivierung über die primär empfohlene Lifestylemodifikation und die Metformingabe hinaus notwendig, um die glykämische Kontrolle beizubehalten bzw. zu verbessern.

Injizierbare Therapie in den Leitlinien

Spätestens seit dem letzten EASD/ADA-Consensus-Statement im Herbst 2018, das sich auch in den aktualisierten Leitlinien der Österreichischen Diabetes Gesellschaft (ÖDG) niederschlägt, nehmen die GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1-RA) eine zentrale Rolle in der Diabetestherapie ein. Dies ist vor allem Folge der in den letzten Jahren in kardiovaskulären Outcomestudien (CVOT) gezeigten positiven Effekte von Liraglutid, Semaglutid, Dulaglutid und Albiglutid* bei Typ-2-Diabetikern mit kardiovaskulärem Risikoprofil. Zudem konnte für GLP-1-RA eine im direkten Vergleich mit Insulinen zumindest ähnliche bis zum Teil sogar bessere Wirkung auf den HbA1c-Wert beobachtet werden, unabhängig davon, ob es sich dabei um Basalinsuline, Mischinsuline oder eine Basis-Bolus-Therapie handelte.^{1, 2} Nachdem GLP-1-RA nicht nur ein geringeres Hypoglykämierisiko aufweisen, sondern auch noch zu einer Gewichtsabnahme im Gegensatz zu einer Gewichtszunahme unter Insulin führen, sollten bei Notwendigkeit einer injizierbaren Therapie bevorzugt GLP-1-RA eingesetzt werden.
Wird eine stärkere blutzuckersenkende Wirkung benötigt als mit einem GLP-1-RA allein oder in Verbindung mit zwei bis drei anderen oralen Substanzen erreicht werden kann bzw. wenn der HbA1c-Wert über 10 % liegt, wird die Kombination mit einem langwirksamen Insulin, ggf. mit zusätzlicher prandialer Gabe eines schnellwirksamen Insulinanalogons, empfohlen. Bei bestehender Langzeitinsulintherapie und unzureichender glykämischer Kontrolle trotz adäquater Titration des Basalinsulins sollte die Erweiterung um ein GLP-1-RA vor der zusätzlichen prandialen Gabe eines kurzwirksamen Insulin(analogon)s erwogen werden.

Evidenz zur Kombinationstherapie

In einer Metaanalyse von 26 randomisierten, kontrollierten Studien (RCTs) mit insgesamt 30 Vergleichen zeigte sich die Kombination GLP-1-RA mit Basalinsulin im Vergleich zu anderen injizierbaren Therapien hinsichtlich der HbA1c-Senkung mit im Mittel –0,47 % und Erreichen des HbA_1c-Ziels ≤ 7 % (Steigerung des Anteils um 65 %) bei vergleichbarem Hypoglykämierisiko überlegen.³ Einschränkend ist allerdings zu sagen, dass der positive Effekt auf die glykämische Kontrolle zugunsten der GLP-1-RA/Insulin-Kombination maßgeblich von 10 inkludierten RCTs mit der Kombination Insulin/Placebo als Komparator beeinflusst wird, da in der Untergruppe mit dem Vergleich von GLP-1-RA mit Basalinsulin vs. Intensivierung einer BOT plus oder einer Basis-Bolus-Therapie bezüglich der HbA_1c-Reduktion kein signifikanter Unterschied bestand. Hierbei war jedoch die Hypoglykämierate unter der GLP-1-RA/Basalinsulin-Kombinationstherapie um ca. ein Drittel niedriger und eine Gewichtsabnahme von –6,5 kg zu verzeichnen. In einer aktualisierten, nun 36 RCTs beinhaltenden Metaanalyse derselben Autoren wurde die Kombination GLP-1-RA plus Insulin einerseits mit Placebo, Insulinintensivierung oder GLP-1-RA alleine und andererseits die Kombination mit einer BOT plus- oder Basis-Bolus-Therapie verglichen.⁴ In den für diesen letzten Vergleich herangezogenen 15 RCTs zeigte sich die Kombination von GLP-1-RA mit Insulin in der HbA_1c-Senkung geringfügig effektiver, wobei hinsichtlich des Anteils der Patienten, die am Ende den Ziel-HbA_1c-Wert ≤ 7 % erreichten, kein Unterschied bestand. Die Hypoglykämierate fiel auch hier um ca. ein Drittel niedriger aus, allerdings war die Gewichtsabnahme mit –3,6 kg im Vergleich weniger ausgeprägt als in der vorherigen Analyse. Trotz der relativ hohen Anzahl von fast 15.000 eingeschlossenen Patienten schätzen die Autoren, u. a. aufgrund von Limitationen im Studiendesign und Inkonsistenzen in den Ergebnissen, die tatsächliche Effektgröße insgesamt als geringer ein.

Kurz- oder langwirksame GLP-1-RA?

Hinsichtlich ihrer Wirkdauer werden prinzipiell kurz- von langwirksamen GLP-1-RA unterschieden, wobei Erstere vor allem den postprandialen und Letztere vorrangig den Nüchternblutzucker senken, wogegen die HbA_1c-Senkung bei den langwirksamen GLP-1-RA ausgeprägter zu sein scheint.⁵ In der Vergangenheit war bei unzureichender Kontrolle von postprandialen Blutzuckeranstiegen nach adäquater Titration des Basalinsulins lediglich eine Intensivierung mittels Bolusinsulingabe vor den Mahlzeiten bzw. ein Umstieg auf eine Mischinsulintherapie möglich. Aufgrund des damit einhergehenden höheren Hypoglykämierisikos, einer weiteren Gewichtszunahme und auch der zunehmenden Komplexität der Behandlung sieht man deshalb in der Praxis oft das Problem einer verzögerten Intensivierung, Stichwort „clinical inertia“. Entsprechend bietet sich nun natürlich eine Kombination aus einem langwirksamen Insulinanalogon und einem kurzwirksamen GLP-1-RA an, wodurch neben den synergistischen und komplementären Effekten der beiden Wirkstoffe auf den Blutzucker zum einen das geringere Hypoglykämierisiko im Vergleich zu einer klassischen Basis-Bolus-Therapie von Vorteil wäre und zum anderen dem gewichtssteigernden Effekt des Insulins entgegengewirkt würde.
In einer entsprechenden rezenten Metaanalyse von 13 RCTs wurden ebenfalls Kombinationen eines GLP-1-RA mit einem Basalinsulin oder einem prandialen Insulin mit einer BOT plus- bzw. Basis-Bolus-Therapie verglichen, aber zudem auch die Unterschiede zwischen der Zugabe eines kurz- oder langwirksamen GLP-1-RA zum Langzeitinsulin untersucht.⁶ Die Ergebnisse zeigen ebenfalls eine vergleichbare Effektivität hinsichtlich der HbA_1c-Senkung bei niedrigerer Hypoglykämierate, Gewichtsabnahme und geringerer Insulindosis zugunsten der GLP-1-RA plus Basalinsulin-Behandlung. Ob ein kurz- oder langwirksames GLP-1-RA mit Insulin kombiniert wurde, ergab dabei aber keinen signifikanten Unterschied in der HbA_1c-Senkung, allerdings war das langwirksame GLP-1-RA in Bezug auf die Hypoglykämierate noch etwas sicherer (RR –61 % vs. –40 %).

Fixkombination: Es hat sich in den oben genannten Metaanalysen zudem die fixe Kombination eines GLP-1-RA mit einem langwirksamen Insulinanalogon aufgrund einer nochmals niedrigeren Hypoglykämierate gegenüber einer getrennten Gabe der beiden Substanzen bei vergleichbarer Effektivität als vorteilhaft heraus­gestellt. Derzeit sind die Fixkombinationen von Insulin glargin und Lixisenatid (Suliqua^®) sowie Insulin degludec und Liraglutid (Xultophy^®)­ zugelassen, wobei in Österreich Suliqua^® derzeit nicht erstattungsfähig (No-Box) ist, und Xultophy^® aufgrund des roten Boxenstatus eine entsprechende chefärztliche Bewilligung benötigt. Noch nicht ausreichend durch entsprechende Studien geklärt ist die Frage, welche Patienten von einer bestehenden Basis-Bolus-Therapie auf eine Kombination von GLP-1-RA und langwirksamem Insulinanalogon umgestellt werden könnten. In zwei kleinen Open-Label-Studien mit einem nur kurzen Beobachtungszeitraum zeigte sich in der Gruppe, die von einer Basis-Bolus-Therapie auf ein GLP-1-RA plus Basalinsulin umgestellt wurde, neben einer Gewichtsabnahme und höheren Zufriedenheit mit dem Therapieregime eine geringfügig bessere bis gleichwertige HbA_1c-Senkung, wobei die tägliche Gesamt­insulindosis zu Beginn im Mittel weniger als 30 IE/Tag betrug.^{7, 8} Durch die Umstellung konnte in diesen Untersuchungen nicht nur das prandiale Insulin eingespart, sondern auch die Basalinsulindosis reduziert werden, während die Gesamtinsulindosis in der weiterhin mit Basis-Bolus-Therapie behandelten Gruppe unverändert blieb. Inwieweit diese Ergebnisse aufgrund der limitierten Patientenzahl und des Studiendesigns auf die tägliche Praxis umgelegt werden können, muss durch weitere Untersuchungen noch gezeigt werden.

Resümee

Die Kombination langwirksamer Insulinanaloga mit GLP-1-Rezeptoranaloga ist ähnlich effektiv wie eine BOT plus oder Basis-Bolus-Therapie bei jedoch niedrigerer Hypoglykämierate und zusätzlicher Gewichtsabnahme. Aufgrund zusätzlicher positiver kardiovaskulärer Effekte einzelner GLP-1-­Rezeptoranaloga ist diese Therapieform deshalb bei Patienten, die eine injizierbare Therapie bei schlechter glykämischer Kontrolle benötigen oder bei adäquat titrierter Basalinsulintherapie unzureichend eingestellt sind, eine sinnvolle Therapieoption. Für die beiden derzeit zugelassenen Fixkombinationen spricht neben der einfacheren Handhabung eine niedrigere Hypoglykämierate als bei getrennter Gabe der Substanzen, wobei diese in Österreich noch nicht frei verordenbar sind.