Anti-CD3-Antikörper verzögert Progression zu klinisch manifestem Typ-1-Diabetes

Hintergrund: Bei genetisch prädisponierten Menschen durchläuft die Entwicklung eines Typ-1-Diabetes mit klinisch manifester Hyperglykämie zunächst asymptomatische Phasen, die mit Autoantikörperentwicklung (Stadium 1) und Dysglykämie (Stadium 2) verbunden sind. Diese immunologischen und metabolischen Parameter können zur Identifizierung von Menschen mit hohem Diabetesrisiko herangezogen werden.
Der Anti-CD3-Antikörper Teplizumab wirkt modifizierend auf CD8+-T-Lymphozyten, die vermutlich eine wichtige Rolle in der Zerstörung von Betazellen einnehmen. In Studien, die eine frühe immunologische Intervention bei Patienten mit Typ-1-Diabetes untersuchten, reduzierte Teplizumab den Betazellfunktionsverlust über bis zu 7 Jahre nach Diagnosestellung.

Ziele und Methoden: Die vorliegende randomisierte doppelblinde Phase-II-Studie untersuchte den Einsatz von Teplizumab an 76 Angehörigen von Patienten mit Typ-1-Diabetes. Die Teilnehmer wiesen ein hohes Risiko (≥ 2 diabetesassoziierte Autoantikörper, Dysglykämie), allerdings keinen manifesten Diabetes auf. 72 % der Teilnehmer waren ≤ 18 Jahre alt. Die Teilnehmer wurden 1 : 1 randomisiert und erhielten einen 14-tägigen Einzelzyklus mit Teplizumab bzw. Placebo. Das Follow-up zum Nachweis einer Progression zur klinischen Erkrankung erfolgte in 6-monatigen Intervallen mittels oralem Glukosetoleranztest (OGTT).

Ergebnisse: Bei 43 % der Teilnehmer im Teplizumabarm und 72 % in der Vergleichsgruppe wurde eine Progression zu Typ-1-Diabetes dokumentiert (HR 0,41; p = 0,006); die mediane Dauer bis zur Diagnose betrug 48,4 (Teplizumab) bzw. 24,4 Monate (Placebo; prim. Endpunkt; Abb.). Innerhalb des ersten Jahres, in dem insgesamt die höchste Rate an Diabetesmanifestationen dokumentiert wurde, wies Teplizumab mit nur 3 Neudiagnosen (7 % vs. 44 % im Placeboarm) die höchste Wirksamkeit auf.
Insgesamt wurden 20 unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 verzeichnet; die häufigsten therapieassoziierten Nebenwirkungen waren transiente Lymphopenie (75 % der Grad-3-Nebenwirkungen) und Rash.

Schlussfolgerungen:

• Teplizumab verzögert die Progression zu manifestem Typ-1-Diabetes in einem Hochrisikokollektiv median um 2 Jahre.
• Die Ergebnisse unterstützen das Konzept, dass Typ-1-Diabetes eine T-Zell-mediierte Erkrankung darstellt; frühe Immunmodulation (im Vorstadium 2) kann einen positiven Einfluss auf die Krankheitsmanifestation und -progression aufweisen.
• Eine aktive Autoimmunantwort ist für die Wirksamkeit eines Anti-CD3-Antikörpers ausschlaggebend; eine Intervention in Stadium 1 dürfte daher eine geringere Wirksamkeit aufweisen. Die vorliegenden Studienergebnisse unterstützen diese Annahme: Teplizumab zeigte den größten Effekt bei Personen mit unterdurchschnittlicher C-Peptid-Antwort.
• Der Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) scheint das Ansprechen auf Teplizumab zu modulieren: Personen mit fehlenden ZnT8-Antikörpern und diabetesassoziiertem MHC-Allel HLA-DR3, bei gleichzeitigem Vorliegen von HLA-DR4, wiesen in der Studie die höchste Teplizumab-Ansprechrate auf.

Quelle: Herold KC et al., An Anti-CD3 Antibody, Teplizumab, in Relatives at Risk for Type 1 Diabetes. N Engl J Med 2019; DOI: 10.1056/NEJMoa1902226