Bardoxolon-Methyl – Prinzip, Evidenz, möglicher Stellenwert

Chronische Inflammation und vermehrter oxidativer Stress sind wichtige Progressionsfaktoren der chronischen Niereninsuffizienz. Durch eine verstärkte Expression proinflammatorischer Zytokine wie IL-6, TNF-alpha und INF-gamma werden Entzündungskaskaden hochreguliert und es kommt zu einem Anstieg von oxidativen Stressfaktoren, während Antioxidantien vermindert produziert werden. Diese chronische Inflammation geht mit einer erhöhten Mortalität einher, und es wird nach Möglichkeiten der direkten Beeinflussung dieser Entzündungsprozesse gesucht. In den vergangenen Jahren konnte bereits einigen Medikamentengruppen eine antiinflammatorische, endothelschützende und lebensverlängernde Wirkung nachgewiesen werden, wie z.B. Statine, ACE-Hemmer und Angiotensinrezeptorblocker.

Entwicklung von Bardoxolon-Methyl

Bei der Entwicklung von Bardoxolon wurde von der Ursol- und der Oleanolsäure ausgegangen, natürlich vorkommenden Triterpenoiden mit relativ schwacher biologischer Aktivität, deren antientzündliche und antikanzerogene Eigenschaften im Tierexperiment bewiesen worden waren und die in den 1990er-Jahren in China als Medikamente zur Behandlung von Lebererkrankungen im klinischen Einsatz waren. Durch chemische Veränderungen wurde nach neuen, synthetischen Molekülen gesucht, die verstärkt die antientzündliche Wirkungen aufweisen sollten. Diese wurden daran gemessen, ob diese neuen Substanzen die zelluläre Synthese von induzierbarer Stickstoffmonoxidsynthase (Inducible nitrit oxide synthetase, iNOS) blockieren konnten, die eine Schlüsselrolle im Entzündungsprozess spielt (iNOSTest). Die iNOS-Expression wird durch diverse inflammatorische Zytokine hochreguliert (INF-gamma, TNF-alpha, IL-1) und bewirkt wiederum eine verstärkte NO-Synthese aus Arginin in den Makrophagen.
Aus dieser Gruppe neu entwickelter Substanzen, den “synthetischen Oleanane Triterpenoiden” (SO), gelang mit TP- 151 (nach der Strukturformel mit “CDDO” abgekürzt) der Durchbruch: Die antientzündliche Wirkung erwies sich im iNOS-Test als 400.000-mal stärker als die der ursprünglichen Oleanolsäure. Die weitere Methylierung ergab dann das Molekül CDDO-Me (oder TP-155), das den generischen Namen Bardoxolon-Methyl erhalten sollte (Abb. 1).

Wirkweise auf Zellebene

In den ursprünglichen Berichten über CDDO wurde gezeigt, dass SO generell die Zelldifferenzierung induzieren und die Zellproliferation inhibieren können. Weiters zeigen sie die Fähigkeit, Apoptose zu induzieren, und weisen diverse zytoprotektive Eigenschaften auf. Letztere werden bei Bardoxolon über die Bindung an das Keap1-Protein mediiert, was wiederum die Freisetzung von Nrf2 zur Folge hat. Nrf2 ist ein aktiver Transkriptionsfaktor zur Expression von mRNA, die für eine Reihe von zytoprotektiven Molekülen kodiert, NFkB abreguliert und so oxidativen Stress und die Produktion proinflammatorischer Moleküle reduziert.
In tierexperimentellen Studien konnte gezeigt werden, dass die Nrf2-Aktivierung in der chronischen Niereninsuffizienz vermindert ist. Auch weiß man aus Modellen mit genetischer Deletion des Nrf2, dass dieser Transkriptionsfaktor eine wichtige Rolle in der Erhaltung von Struktur und Funktion der Niere spielt. Die histologische Aufarbeitung der Niere von Nrf2-knockout-Mäusen zeigt eine verminderte Aktivität von Antioxidantien und einen erhöhten oxidativen Schaden mit verbreiterten Glomeruli, mesangiale Zellproliferation, Verdickung der Basalmembran und vermehrter Glomerulosklerose. Die Nierenfunktion ist in diesen Mäusen deutlich herabgesetzt, sie haben eine eingeschränkte Kreatinin-Clearance und eine verkürzte Lebensdauer.

Klinische Evidenz

Bardoxolon wurde erstmalig in der klinischen Forschung eingesetzt, um seine antikanzerogenen Eigenschaften zu testen. In zwei Phase-1-Studien mit insgesamt 81 Patienten kam es unter Therapie mit Bardoxolon zu einer Verbesserung der Nierenfunktion. Diese war ausgeprägter in einer Subgruppe von Patienten mit bereits bestehender chronischer Niereninsuffizienz und blieb über den gesamten Zeitraum der medikamentösen Intervention bestehen. Diese Beobachtung unterstrich das Wissen um den protektiven Effekt von Nrf2 auf die Entwicklung einer Fibrose bei der chronischen Niereninsuffizienz und es lag nahe, Bardoxolon bei der progredienten Niereninsuffizienz beim Typ-2-Diabetiker zu testen.
Es folgten mehrere kleine Wirkungs- und Sicherheitsstudien und eine Dosisfindungsstudie (BEAM; Pergola et al., New Engl J Med 2011). In dieser Studie konnte der positive Effekt von Bardoxolon-Methyl in drei unterschiedlichen Dosierungen auf die chronische Niereninsuffizienz bei 227 Typ-2-Diabetikern mit einer eGFR von 20–45 ml/min/1,73 m² gezeigt werden. Der Effekt war nach 4 Wochen Therapie sichtbar, erreichte sein Maximum nach 12 Wochen und war nach 24 und 52 Wochen immer noch vorhanden (Abb. 2). Nach 24 Wochen betrug die eGFR-Verbesserung im Vergleich zur Placebogruppe 8,2 ± 1,5 ml/min/1,73 m² in der 25-mg-Gruppe, 11,4 ± 1,5 ml/min/1,73 m² in der 75-mg-Gruppe und 10,4 ± 1,5 ml/min/1,73 m² in der 150-mg-Gruppe. Über 73% der Patienten in allen Gruppen hatten einen Anstieg der GFR um zumindest 10%, ein Viertel der Patienten einen Anstieg um mehr als 50%. Der Anteil der Patienten, bei denen die GFR um zumindest 25% abnahm, war in den Bardoxolon-Gruppen signifikant geringer als mit Placebo (Abb. 3).

Nach diesen vielversprechenden Ergebnissen wurde im Juni 2011 eine Phase-3-Studie (Bardoxolone methyl EvAluation in patients with Chronic kidney disease and type 2 diabetes: the Occurrence of renal eveNts, BEACON; NCT01351675) begonnen. In ca. 300 Zentren sollen insgesamt 1.600 Patienten mit Typ-2-Diabetes und Niereninsuffizienz im Stadi um 4 (eGFR 30–15 ml/min/1,73 m²) doppelblind 1 : 1 randomisiert gegen Placebo mit 20 mg Bardoxolone therapiert werden. Als primärer Endpunkt wurde die Zeit bis zum ersten Ereignis (definiert als Nierenersatztherapie oder kardiovaskulärer Tod) festgesetzt. An der BEACON-Studie sind auch einzelne Zentren in Österreich beteiligt. Die ersten Ergebnisse werden für 2013 erwartet. Insgesamt erwies sich Bardoxolon in den vorliegenden Studien als gut verträglich, die hauptsächlich beschriebenen Nebenwirkungen waren das Auftreten von Übelkeit und Muskelkrämpfen (Tab.). In einer Studie führten diese jedoch zu einer Reduktion der Einnahmetreue um bis zu 75%.

Offene Fragen und Ausblick

Trotz aller Euphorie bleiben noch wesentliche Fragen zu den Ergebnissen der BEAM-Studie offen. Das Auftreten einer auffälligen Hypomagnesiämie in der mit Bardoxolon therapierten Gruppe kann derzeit nicht erklärt werden. Wenn man bedenkt, dass es bei Magnesiummangel zu einer Verstärkung proinflammatorischer Prozesse und einer vermehrten Produktion freier Radikale kommt, bleibt die Überlegung, ob dies den langfristigen positiven Effekt von Bardoxolon konterkarieren kann.
Eine weitere Auffälligkeit ist die ausgeprägte Gewichtsabnahme in der Verumgruppe. Da es dabei zu einer Reduktion der Muskelmasse kommt, wurde vermutet, dass die Berechnungen der GFR dadurch verfälscht wurden. In früheren Studien hatte man allerdings zeigen können, dass Bardoxolon zu keiner Erhöhung des Harnkreatinins führt und dass eGFR und Muskelschwund daher nicht zusammenhängen müssen. Parallel zur Verbesserung der Nierenfunktion kam es bei den Studienpatienten auch zu einer Zunahme der Eiweißausscheidung. Dies ist eigentlich als schlechtes Zeichen zu werten, weiß man doch, dass eine vermehrte Proteinurie mit einer raschen Reduktion der Nierenfunktion einhergeht. Auch die therapeutischen Ansätze zur Progressionsverzögerung der Nierenfunktionseinschränkung zielen auf eine Reduktion der Proteinurie ab. Zur Interpretation dieses Phänomens fehlt sowohl der pathophysiologische Ansatz als auch Langzeitdaten.
Generell bleibt die genaue Wirkungsweise von Bardoxolon auf die Niere unklar. Bei einem Wirkungseintritt nach wenigen Wochen Therapie liegt die Vermutung nahe, dass nicht strukturelle Veränderungen im Sinne einer Verminderung der Fibrose, sondern hämodynamische Faktoren wie ein erhöhter intraglomerulärer Druck eine Rolle spiele könnten. Dies wiederum wäre auf lange Sicht gesehen für die chronische Niereninsuffizienz beim Typ-2-Diabetiker deletär. Für den Nephrologen bleiben somit ganz prinzipielle Fragen zur Wirkungsweise von Bardoxolon ungeklärt. Mit Spannung wird daher die derzeit laufende Phase-3-Studie erwartet. Hält Bardoxolon-Methyl, was es verspricht, wird ein ganz neues Kapitel in der Therapie der Progressionshemmung der chronischen Niereninsuffizienz aufgeschlagen, das zu deutlichen Verbesserungen im Erhalt der Nierenfunktion beim Typ-2-Diabetiker führt könnte. Eine solche Progressionsverzögerung hätte in letzter Konsequenz auch eine Reduktion der Zahl der Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz zur Folge – mit weit reichenden sozialen und ökonomischen Konsequenzen für alle Beteiligten.

Zusammenfassung

Mit Bardoxolon-Methyl ist eine vielversprechende neue Substanz in klinischer Prüfung, die zur Gruppe der Modulatoren der Antioxidantien und Inflammation gehört und die über die Aktivierung der Nrf2-Keap1-Achse die durch chronische Inflammation induzierte Fibrose der Niere bei der Niereninsuffizienz günstig zu beeinflussen scheint. In mehreren Studien konnte eine Verminderung der chronischen Niereninsuffizienz von Patienten mit Typ-2-Diabetes gezeigt werden. Bei all den offenen Fragen werden die Ergebnisse einer international groß angelegten doppelblind randomisierten Phase-3-Studie (BEACON) 2013 mit Spannung erwartet.