Gender und Niere

Aufmerksame BesucherInnen eines Dialysezentrums werden überall auf der Welt feststellen, dass mehr Männer als Frauen, im durchschnittlichen Verhältnis von 60 % zu 40 %, dialysiert werden. Dieses Phänomen ist seit langem bekannt,¹ wurde aber im 2015 veröffentlichen, jährlichen Datenbericht des United States Renal Data System (USRDS) neu thematisiert (Abb. 1, links).² Einer der Auslöser dafür, dass die Unterrepräsentanz der Frauen an der Hämodialyse (und der gesamten Nierenersatztherapie, also auch Peritonealdialyse und Nierentransplantation) besonders in den USA und Kanada Beachtung fanden, war eine Analyse der internationalen Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS)³, die unter anderem auf die Anregungen der Diabetologin und Gender-Expertin Alexandra Kautzky-Willer und des Nephrologen Gere Sunder-Plassmann zurückzuführen ist.

Genderspezifische Aspekte der Nierenersatztherapie

Frauen an der Nierenersatztherapie haben im Vergleich zu Männern keinen Überlebensnachteil,⁴ sondern zumeist einen geringen Überlebensvorteil.³ Daher muss das relative Geschlechtermissverhältnis tatsächlich im Rahmen der sogenannten „Andialyse“, also dem Beginn mit der Nierenersatztherapie entstehen. Viele Ärztinnen und Ärzte bzw. Nephrologinnen/Nephrologen schlussfolgern nun, dass weniger Frauen als Männer ins Prädialyse-Stadium kommen, weil Männer eine höhere Rate an mit chronischer Niereninsuffizienz einhergehenden Erkrankungen haben. Ein profundes, geschlechtsspezifisches Verständnis für Erkrankungen wie Bluthochdruck,^5–7 Diabetes mellitus⁸ und Adipositas⁹ zu entwickeln ist bereits auf epidemiologischer Ebene schwierig. Die pauschale Einschätzung „Männer haben öfter Bluthochdruck, Frauen öfter Adipositas und Diabetes“ ist aufgrund der Komplexität der Datenlage oberflächlich bzw. überholt und würde die Geschlechterverteilung der Nierenersatztherapie bei terminaler Niereninsuffizienz auch nicht erklären.
Sehr konsistent allerdings zeigen große Populationsstudien, dass mehr Frauen als Männer an chronischer Niereninsuffizienz (Chronic Kidney Disease [CKD] Stadium 3 bis 5) leiden (Abb. 1, rechts),^10–12 was in krassem Gegensatz zur Unter-Repräsentation der Frauen an der Nierenersatztherapie steht.

Ursachen der Diskrepanz

Wenn Frauen mindestens genauso häufig wie Männer an einem frühen Nierenerkrankungsstadium leiden, warum fangen dann weniger von ihnen mit der Dialyse an? Und warum gibt es überhaupt mehr Frauen als Männer im CKD-Stadium 3 bis 5? Zu diesen Fragen gibt es mindestens 5 verschiedene Hypothesen:

1. Am einfachsten wäre die höhere Prävalenz der CKD bei Frauen dadurch erklärbar, dass Frauen eine höhere Lebenserwartung haben und dadurch auch eine schlechtere Nierenfunktion entwickeln. Allerdings gilt die Unterrepräsentanz der Frauen an der Hämodialyse für jedes Altersstadium, und zwar auch im Vergleich mit dem Geschlechterverhältnis in der Allgemeinbevölkerung (Abb. 2).
2. Interessant an den in Abbildung 2 gezeigten Daten sind auch die erheblichen Unterschiede, die zwischen verschiedenen Ländern in den Dialysezahlenverhältnissen auftreten. Zum Beispiel waren im Jahr 2009 in Australien/Neuseeland nur 32 % der Über-75-jährigen Dialysepatienten Frauen (68 % Männer) im Vergleich zu 49 % Frauen in der gleichen Altersgruppe in Kanada. Worin unterscheidet sich Kanada von Australien/Neuseeland? Es könnte sein, dass sich die Gesellschaftsstrukturen beider Länder deutlicher voneinander unterscheiden als die Biologie ihrer Bewohner. Dies spräche für die Hypothese, dass die Unterrepräsentanz der Frauen an der Dialyse keine biologischen Ursachen hat, sondern vielmehr gesellschaftliche, psychologische oder finanzielle Gründe.
3. Eine weitere Möglichkeit wäre, dass die Gleichungen für die Berechnung der glomerulären Filtrationsrate (estimated [e]GFR), zum Beispiel „Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration“ (CKD-EPI) oder „Modification of Diet in Renal Disease“ (MDRD), einen für Frauen zu niedrigen eGFR-Wert ergeben, weil diese Gleichungen nicht in Populationen entwickelt wurden, die die Beschaffenheit der Gesellschaft adäquat abbilden.¹¹ Eine Analyse der „Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis“ (MESA) fand heraus, dass die mit Plasma Clearance von Iohexol gemessene („measured [m]-)GFR bei Frauen zwar (erwartungsgemäß) niedriger war als bei Männern, dass dieser Geschlechtsunterschied aber nach Korrektur für die Körperoberfläche deutlich abnahm.¹³ Männer haben in der Regel größere Nieren und – davon abhängig – eine größere­ Körperoberfläche. Ebenso verglich die gleiche Forschungsgruppe ganz rezent ihre Iohexol-mGFR mit der eGFR nach CKD-EPI, basierend auf Kreatinin, Cystatin C oder beidem, und kam dabei auf eine deutliche Unterschätzung der eGFR nach CKD-EPI bei den Frauen.¹⁴
4. Die Progression der Nierenerkrankung spielt für die Beantwortung der oben genannten Fragen auch eine wesentliche Rolle. Die 2 wichtigsten Metaanalysen^{15, 16} unterscheiden sich allerdings in ihrer Aussage (Neugarten et al.: schnellere CKD-Progression bei Männern; Jafar et al.: unter Umständen schnellere Progression bei Frauen). Dieser Unterschied ist eventuell damit zu erklären, dass bei Neugarten et al. ein Großteil an Studien inkludiert worden war, die die Progression nicht anhand der gemessenen Nierenfunktion beurteilten, sondern anhand des Beginns mit der Nierenersatztherapie selber, der aber einen Behandlungsbias beinhalten könnte.
5. Im Rahmen einer „Competing Risks“-Hypothese wird davon ausgegangen, dass Frauen öfter als Männer im Prädialyse-Stadium versterben, bevor sie mit der Nierenersatztherapie beginnen. In Abbildung 3 ist das Resultat einer großen Metaanalyse mit rund 2 Millionen Teilnehmern abgebildet, bei der die Autoren das mit der eGFR assoziierte Mortalitätsrisiko bei Frauen und Männern untersuchten.¹⁷ Die Risikobeziehung zwischen Mortalität und eGFR war bei Frauen ab einer eGFR < 45 ml/min/1,73 m² steiler als bei Männern. Die in Abbildung 3 gezeigten Graphen lassen die Interpretation zu, dass Frauen im Prädialysestadium ein höheres Sterberisiko haben als Männer, wenn die Baseline-Unterschiede zwischen beiden Geschlechtern mitberücksichtigt werden (Abb. 3, Panel B). Darüber hinaus ergab eine Studie zur Lebenserwartung in Abhängigkeit von der Nierenfunktion aus Kanada,18 dass Frauen zwischen 30 und 60 Jahren im CKD-Stadium 3 eine um 3 bis 5 Jahre höhere Lebenserwartung hatten als Männer. Im CKD-Stadium 4 betrug die Lebenserwartung der 30- bis 60-jährigen Frauen aber nur um 1 bis 2 Jahre mehr, und im CKD-Stadium 5 um 1 bis 2 Jahre weniger. Die Autoren diskutierten, dass bis dato noch keine Analyse die „Competing Risks“-Hypothese (Tod gegen „Andialyse“) tatsächlich getestet hat, dass diese Hypothese aber jene Kontroversen erklären könnte, die sich aus der Progressionsdebatte ergeben.¹⁸ Mehrere Studien zeigen, dass Frauen, insbesondere im höheren Alter, konservativ behandelt werden^19–22, also nicht mit der Nierenersatztherapie beginnen („choosing conservative care“).¹¹ Besonders interessant wäre in diesem Zusammenhang eine Mixed-Methods-Studie mit geführten Interviews, die auch an österreichischen Ambulanzen mit relativ geringem Aufwand durchgeführt werden könnte.

Gender, Niereninsuffizienz und Diabetes

Mehrere Wissenschaftsgruppen verfolgten bereits das Ziel, die Beziehung zwischen Diabetes und (terminaler) Niereninsuffizienz geschlechtsspezifisch aufzuschlüsseln und analysierten dabei die Dialysemortalität.^{4, 23} In unserem rezenten Review-Artikel11 wurde die wichtige Frage nach der geschlechtsspezifischen Dialysemortalität von DiabetikerInnen versus NichtdiabetikerInnen, anhand von Daten aus dem Register der European Renal Association – European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA), in Tabellenform zusammengefasst (Tab.).

Auffällig an den in der Tabelle gezeigten Daten ist die Tatsache, dass Diabetikerinnen in jeder Alterskategorie eine signifikant höhere Gesamtmortalität, nicht aber eine signifikant höhere kardiovaskuläre Mortalität aufwiesen. Der bei Frauen höheren Dialysemortalität durch Infektionen könnte hier eine Schlüsselrolle zukommen,²⁴ wobei diese Beobachtung in DOPPS-Daten³ aber nicht reproduzierbar war. Eine rezente Arbeit des Österreichischen Dialyseregisters bestätigte über einen Zeitraum von 1964 bis 2014, dass die Dialysemortalität von Männern gegenüber Frauen in jeder Altersgruppe sehr nahe bei 1 liegt, Frauen gegenüber Männern in Summe aber einen geringen Überlebensvorteil bewahren.²⁵ Während in den 60er- und 70er-Jahren so gut wie keine DiabetikerInnen mit der Nierenersatztherapie begannen, war Diabetes mellitus ab der Dekade 1995 bis 2004 die prozentual häufigste Ursache für die Nierenerkrankung.²⁵ Allerdings änderte diese Tatsache das oben beschriebene Geschlechterverhältnis der DialysepatientInnen (circa 40 % Frauen zu 60 % Männern) über den Gesamtzeitraum der annähernd letzten 50 Jahre nicht. Geschlechtsspezifische Daten zu Diabetes in der „nicht primär nephrologisch erkrankten“ Allgemeinbevölkerung^26–28 sind, wie oben bereits angedeutet, jedenfalls komplex und können vermutlich nicht die in diesem Zusammenhang vielleicht wichtigste, aber nach wie vor ungeklärte Frage beantworten, warum weniger Frauen als Männer mit der Nierenersatztherapie beginnen.