Low-Dose-Aspirin zur kardiovaskulären Risikoreduktion bei Diabetikern

Bei Patientinnen und Patienten mit erh.htem kardiovaskulärem Risiko senkt Azetylsalizylsäure (ASS, Aspirin) Morbidität und Mortalität. Bei Diabetikern ist das kardiovaskuläre Risiko gegenüber der Normalbevölkerung um ein Vielfaches erhöht, sodass man annehmen würde, dass Aspirin gerade bei dieser Population präventiv wirkt. In den letzten Jahren lautete daher die Empfehlung der meisten Fachgesellschaften, dass Diabetespatienten mit zumindest einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor eine Aspirintherapie erhalten sollten. Inzwischen wird dies aber durchaus kontroversiell diskutiert. Grund dafür ist, dass in einigen Primärpräventionsstudien Aspirin keinen eindeutigen Benefit hinsichtlich kardiovaskulärer Ereignisrate brachte.

Mechanismen der Atherothromboseprävention

Niedrig dosiertes Aspirin (75–162 mg) führt zu einer irreversiblen Inhibierung der Zyklooxygenase 1 (COX-1, Prostaglandin-G/H-Oxygenase) und verhindert damit die Konversion von Arachidonsäure zu Prostaglandin G2. Dieses wiederum ist der Vorläufer von Thromboxan A2 (TXA2), Prostazyklin und den Prostaglandinen D2, E2 und F2 (Abb. 1). TXA2 führt über auto und parakrine Mechanismen zur Thrombozytenaktivierung: Durch Bindung an spezifische Rezeptoren werden G Proteine und in weiterer Folge Phospholipase C aktiviert, was zu einer verstärkten Expression des Oberflächenrezeptors Integrin αIIbβ3 (Glyko protein IIb/IIIa) führt. Diese Rezeptoren wiederum vernetzen die aktivierten Thrombozyten mit Fibrinogen zu einem Thrombozytenpfropf. Im Gegensatz zu Clopidogrel oder Prasugrel ist Aspirin keine Prodrug, sondern beginnt schon in den intestinalen Kapillaren zu wirken. In der Pfortader ist auch bei niedrig dosiertem Aspirin die Wirkstoffkonzentration hoch, sodass trotz geringer Halbwertszeit (20 Minuten) bereits innerhalb der 2 Stunden der gastrointestinalen Aufnahme eine ausreichende Exposition der Thrombozyten gewährleistet ist. Eine hohe Aspirinkonzentration (> 500 mg) führt durch Beeinflussung der endothelialen COX-2-Aktivität zu einer verminderten Bildung von vaskulärem Prostazyklin, was lokal prothrombotisch wirken könnte, sodass hoch dosiertes Aspirin aus diesem Grund vermieden werden sollte (Abb. 1; Review: Patrono et al., New Engl J Med 2005).

Evidenz zur kardiovaskulären Primärprävention

In großen Studien wie dem Primary Prävention Project (PPP) Trial (de Gaetano et al., Lancet 2001) oder der Physician’s Health Study (PHS Investigators, New Engl J Med 1989) konnte ein präventiver Effekt von Aspirin in unterschiedlicher Dosis bei Patienten mit entsprechendem Risikoprofil auf kardiovaskuläre Endpunkte gezeigt werden. Laut einer 2006 veröffentlichten Metaanalyse profitieren Frauen in der Primärprävention vor allem durch eine Reduktion an ischämischen Schlaganfällen, während bei Männern vor allem das Myokardinfarktrisiko reduziert wird (Berger et al., JAMA 2006).

Von der Antithrombotic Trialists’ Collaboration (ATT) (Lancet 2009) wurde eine Metaanalyse zur Effizienz von Aspirin in der Primärprävention publiziert, welche die Daten von 95.000 Patienten, davon 4.000 mit Diabetes, inkludierte. In dieser Metaanalyse führte Aspirin zu einer Reduktion der kardiovaskulären Ereignisse bei Männern, nicht aber bei Frauen (Abb. 2). In einer ganz rezent veröffentlichten Metaanalyse von über 100.000 Patienten mit kardiovaskulärer Vorerkrankung führte eine Therapie mit Aspirin zu einer Reduktion der nichtt.dlichen Myokardinfarkte, hatte aber bemerkenswerterweise keinen Effekt auf die kardiovaskuläre und auf die Karzinommortalität (Seshasai et al., Arch Intern Med 2012; Abb. 3).

Risikobeeinflussung bei Diabetespatienten

Aus den genannten Studien suspizierte man, dass Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko generell von einer Aspirintherapie im Sinne einer Primärprävention profitieren könnten; insbesondere wurde dies auch für Diabetiker aufgrund deren Risikoprofil angenommen. In den genannten Studien war der Prozentsatz von inkludierten Diabetikern allerdings gering.

Im Hypertension Optimal Treatment (HOT) Trial (Zanchettiet al., J Hypertens 2002) und dem PPP Trial (Sacco et al., Diabetes Care 2003) wurde neben anderen Risikopatienten eine größere Anzahl von Diabetespatienten eingeschlossen und als Subgruppe analysiert. In der HOT Studie führten 75 mg Aspirin über 5 Jahre zu einer Reduktion des kardiovaskulären Risikos um etwa 20 %, während 100 mg Aspirin in der PPP Studie nur zu einer nichtsignifikanten Reduktion von Myokardinfarkten führte.

Ausschließlich Diabetiker wurden im Japanese Primary Prävention of Atherosclerosis With Aspirin for Diabetes (JPAD) Trial, im Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes (POPADAD) Trial und in der Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) untersucht; letztere wurde allerdings nicht mit niedrig dosiertem Aspirin durchgeführt. In der JPAD-Studie (Ogawa et al., JAMA 2008) wurden 2.539 Typ-2- Diabetiker ohne kardiovaskuläre Vorerkrankung über einen Zeitraum von mehr als 4 Jahren beobachtet und Aspirin in einer Dosis von 81–100 mg mit Placebo verglichen. Aspirin führte zu keiner Reduktion der kardiovaskulären Ereignisse in dieser Population, lediglich im kombinierten Endpunkt bestehend aus tödlichem Myokardinfarkt und tödlichem zerebrovaskulärem Ereignis zeigte sich ein signifikanter Benefit für Aspirin. In der Subgruppe der über 65-jährigen Patienten konnte die kardiovaskuläre Ereignisrate durch Aspirin signifikant gesenkt werden. In einer rezent publizierten Subanalyse dieser Studie (Okada et al., Diabetes Care 2011) führte die niedrig dosierte Aspirintherapie zu einer Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen ausschließlich bei Patienten mit diätetisch kontrolliertem Typ-2- Diabetes, während Patienten unter oraler Diabetestherapie oder Insulintherapie von der Aspirintherapie nicht profitierten.

Unter Berücksichtigung der Nierenfunktion ergab eine weitere Post-hoc-Subanalyse der JPAD-Studie, dass Aspirin nur bei Diabetikern mit einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) von 60–90 ml/min/1,73 m2 zu einer verminderten Ereignisrate führt, während Studienteilnehmer mit einer GFR von > 90 ml/min/1,73 m2 bzw. < 60 ml/min/1,73 m2 nicht von einer Aspirintherapie in der Primärprävention profitierten (Saito et al., Diabetes Care 2011). In der POPADAD-Studie (Belch J et al., BMJ 2008) wurden Effizienz von Aspirin und Antioxidanzien bei Patienten mit Typ-1- oder Typ-2- Diabetes  und symptomatischer peripherer arterieller Verschlusskrankheit (PAVK) untersucht. Auch in dieser Studie konnte eine tägliche Einnahme von 100 mg Aspirin (ebenso wie die Antioxidanzientherapie) weder kardiovaskuläre Ereignisrate noch Mortalität günstig beeinflussen. Erwähnenswert ist, dass die Compliance in dieser Studie gering und von einer größeren Anzahl an Studienabbrüchen gekennzeichnet war. In der EDTRS wurden sowohl Typ-1- als auch  Typ-2-Diabetiker eingeschlossen. Obwohl die Studie eigentlich als Primärpräventionsstudie geplant war, wiesen schließlich fast 10 % der eingeschlossenen Patienten eine koronare Herzkrankheit (KHK) oder einen Apoplex in der Vorgeschichte auf. Entsprechend war die Eventrate in dieser Studie im Vergleich zu den vorher genannten deutlich höher.  Vermutlich aus diesem Grund konnte mittels hoch dosiertem Aspirin das relative Risiko eines Myokardinfarkts um 15 % signifikant gesenkt werden (EDTRS Investigators, JAMA 1992).

Eine von Simpson und Kollegen (J Gen Intern Med 2011) durchgeführte Metaanalyse von 13 Studien erbrachte keinen signifikanten Benefit einer niedrig dosierten Aspirin Einnahme (≤ 100 mg), wobei die Analyse sowohl Studien in der Primär als auch der Sekundärprävention umfasste. Sieben Primärpräventionsstudien – durchgeführt allerdings mit unterschiedlichen Aspirindosen – erbrachten im Gegensatz zu den Sekundärpräventionsstudien in dieser Metaanalyse keine kardiovaskuläre Risikoreduktion.

Zu einem ähnlichen Ergebnis kamen De Berardis et al. (BMJ 2009), die in einer Metaanalyse von sechs Primärpräventionsstudien keinen Vorteil hinsichtlich kardiovaskulärer oder Gesamtmortalität bzw. Ereignisrate fanden (Abb. 4).

Eine weitere Metaanalyse von 7 Primärpräventionsstudien von Aspirin in ebenfalls unterschiedlicher Dosis erbrachte, dass 10.000 Diabetiker behandelt werden müssen, um 109 kardiovaskuläre Ereignisse zu verhindern, dies aber unter Inkaufnahme von 19 schweren Blutungsereignissen (Butella et al., Cardiovasc Diabetol 2011).

Bedeutung der Aspirinresistenz

Wie kann dieser diskrepante Effekt von Aspirin in der Primärprävention zwischen Personen mit und ohne Diabetes erklärt werden? Als eine mögliche Erklärung werden Unterschiede in der Aspirinresistenz genannt. Klinisch wird damit das Auftreten von vaskulären Ereignissen unter Aspirintherapie bezeichnet. Im engeren Sinne bezeichnet man als Aspirinresistenz eine verbleibende Thrombozytenaktivierung trotz komplett supprimierter TXA2-Spiegel unter niedrig dosierter Aspirintherapie, die sich in verschiedenen InvitroTests feststellen lässt. In solchen Tests ließ sich zum Teil eine gesteigerte Aspirinwirksamkeit bei höherer Dosis (> 500 mg) feststellen, in klinischen Studien konnte jedoch kein Vorteil einer höheren Aspirindosis im Vergleich zu 75– 100 mg festgestellt werden (ATT Collaboration, BMJ 2002; Peters et al., Circulation 2003).

Laboruntersuchungen zeigen, dass Diabetiker im Vergleich zu nichtdiabetischen Kontrollen eine um 50 % erhöhte Rate an (laborchemisch bestimmter) Aspirinresistenz aufweisen. Bemerkenswert ist in diesem Zusammenhang auch, dass Adipositas per se schon mit einer verminderten Wirksamkeit von Aspirin verbunden ist. Verantwortlich gemacht werden dafür unter anderem bei Diabetes erhöhte TXA2- Spiegel ebenso wie erhöhte Konzentrationen an Thrombozytenadhäsionsmolekülen, wobei sich insbesondere die Erhöhung der TXA2-Konzentration durch eine gute glykämische Kontrolle verbessern lässt. Dazu passt auch, dass nicht nur Typ-2-, sondern auch Typ-1-Diabetiker eine erhöhte Plättchenaktivität aufweisen, sodass nicht nur die Insulinresistenz/Adipositas bei Personen mit Typ-2-Diabetes, sondern auch die Hyperglykämie selbst eine wesentliche physiologische Rolle spielen. Zudem stellt der genannte Weg über TXA2 nur einen von vielen dar, der zur Aktivierung von Thrombozyten und schließlich zur Aggregation führen kann (Adenosindiphosphat, Thrombin, Epinephrin, von Willebrand Faktor, Reviews: Pignone & Williams, Nat Rev Endocrinol 2010; Pignone et al., J Am Coll Cardiol 2010). Erst kürzlich konnte ein weiterer Mechanismus identifiziert werden, der die geringere präventive Effizienz einer Aspirintherapie bei Diabetes erklären könnte: Bei Diabetikern führt eine Aspirintherapie zu einer vermehrten Produktion von Isoprostanen in den Thrombozyten. Isoprostane werden intrazellulär aus Arachidonsäure gebildet und weisen proaggregatorische Wirkung auf, indem sie wiederum zu einem verstärkten Rekruitment von Thrombozyten führen (Cangemi et al., Diabetes 2012).

US-amerikanische Empfehlungen zur Aspirintherapie

Die unterschiedlichen und damit letztendlich nicht konvulsiven Daten aus den wenigen größeren und randomisierten Primärpräventionsstudien, die mit niedrig dosiertem Aspirin durchgeführt wurden, haben dazu geführt, dass es weltweit zum Teil komplett konträre Empfehlungen zur Aspirintherapie bei Diabetes gibt:

Zu einem Consensus Statement ist es 2010 von Seiten der American Diabetes Association (ADA), der Amercian Heart Association (AHA) und der American College of Cardiology Foundation gekommen (Pignone et al., J Am Coll Cardiol 2010). Den Empfehlungen liegen Daten aus der ATT-Metaanalyse (Subgruppe der Diabetespatienten) sowie von JPAD, POPADAD und ETDRS zugrunde, die eine leichte, aber nicht signifikante Senkung des Risikos für Myokardinfarkt und Apoplex unter Aspirin zeigten.

Einem möglichen Benefit gegenübergestellt wurde das aus großen Studien errechnete Risiko eines hämorrhagischen Schlaganfalls (1 pro 10.000 Patientenjahre) sowie für das Auftreten von gastrointestinalen Blutungen (3 pro 10.000 Patientenjahre). Aufgrund der strengen Einschlusskriterien und der engmaschigen Überwachung in klinischen Studien wird das Blutungsrisiko im klinischen Alltag mit 1–5 pro 1.000 Patientenjahre allerdings deutlich höher eingeschätzt. Zu berücksichtigen ist dabei, dass Personen mit einem höheren kardiovaskulären Risiko auch ein höheres Blutungsrisiko aufweisen, bei Diabetikern ist das Risiko im Vergleich zu Nichtdiabetikern um mehr als 50 % erhöht. Bezüglich der empfohlenen Dosis hat die Metaanalyse der ATT Collaboration keinen Vorteil einer hoch dosierten Aspiringabe (> 500 mg/Tag) gezeigt, während eine Dosierung von < 75 mg/Tag schlechtere Ergebnisse brachte, sodass eine Aspirindosis zwischen 75 und 162 mg/Tag als empfohlener Standard definiert wurde.

Aus den genannten Überlegungen ergaben sich folgende Indikationsstellungen für niedrig dosiertes Aspirin:

• Aspirin wird empfohlen bei erwachsenen Diabetikern ohne kardiovaskuläre Vorerkrankung, aber mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko (Zehnjahresrisiko > 10 %), die kein erhöhtes Blutungsrisiko aufweisen (negative Anamnese bezüglich gastrointestinaler Blutung, peptischem Ulkus oder gleichzeitiger Einnahme von Medikamenten mit erhöhtem Blutungsrisiko wie nichtsteroidale Antirheumatika [NSAR] oder orale Antikoagulantien). Die Population mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko umfasst Männer über 50 Jahren und Frauen über 60 Jahren mit einem oder mehreren zusätzlichen Risikofaktoren (Rauchen, Hypertonie, Dyslipid.mie, positive Familienanamnese, Proteinurie) (ADA-Evidenzlevel C)

• Aufgrund der Blutungsgefahr wird Aspirin nicht empfohlen bei Erwachsenen mit Diabetes und niedrigem kardiovaskulärem Risiko (Männer bis 50 Jahre, Frauen bis zum 60. Lebensjahr ohne zusätzlichen Risikofaktor; Zehnjahresrisiko < 5 %). (ADA-Evidenzlevel C)

• Zu überlegen/abzuwägen ist eine niedrig dosierte Aspiringabe bei Diabetikern mit mittlerem kardiovaskulärem Risiko (jüngere Personen mit zusätzlichem kardiovaskulärem Risikofaktor, ältere Patienten ohne zusätzlichem kardiovaskulärem Risikofaktor; Zehnjahresrisiko: 5–10 %) (ADA-Evidenzlevel E)

Das kardiovaskuläre Risiko kann mittels folgender Risikokalkulatoren abgeschätzt werden: UKPDS Risk Engine (www.dtu.ox.ac.uk/riskengine/index.php); ARIC CHD Risk Calculator (www.aricnews.net/riskcalc/html/RC1.html); ADA Diabetes PHD Risk Assessment Tool (www.diabetes.org/phd). Abschließend wird in den Empfehlungen eindringlich auf eine optimale Behandlung sämtlicher Risikofaktoren (Antihypertensiva, Statintherapie) aufmerksam gemacht, da diese Interventionen zu einer deutlichen Risikoreduktion führen können, die wiederum eine Aspirintherapie möglicherweise überflüssig macht.

Leitlinien der Österreichischen Diabetes Gesellschaft (2009)

Die gültigen Praxisleitlinien der ÖDG (Wascher, Wien Klein Wochenschr 2009) sehen eine Aspiringabe im Sinne einer Primärprävention bei jedem Diabetespatienten ab dem 40. Lebensjahr oder bei Vorliegen von zumindest einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor vor. Dezidiert abgeraten wird mangels Daten von einer Thrombozytenaggregationshemmung bei unter 30-jährigen Diabetikern. Als First Line Therapie wird – falls keine Kontraindikationen vorliegen – Aspirin empfohlen. Um das Blutungsrisiko zu reduzieren, soll bei Patienten über dem 65. Lebensjahr bzw. Ulkusanamnese und bei gleichzeitiger Einnahme von NSAR, Kortison oder Antikoagulantien eine Magenschutztherapie erfolgen.

Konklusion und Ausblick

Zusammenfassend besteht derzeit keine Evidenz, die eine Aspirintherapie bei jedem Patienten mit Diabetes rechtfertigen würde. Auch wenn die Empfehlungen der verschiedenen Gesellschaften teils weit auseinanderliegen, so bleibt ungeteilt die Kernaussage, dass Aspirin in der Primärprävention vor allem Diabetikern mit hohem kardiovaskulärem Risiko in niedriger Dosierung und unter Berücksichtigung des nicht vernachlässigbaren Blutungsrisikos zu erwägen ist.

Klarheit über Benefit und Risiko von Aspirin bei Diabetes werden (hoffentlich) Resultate der zwei großen aktuell laufenden Studien (ACCEPT-D und ASCEND) bringen. Indes haben zwei kleine Pilotstudien aufhorchen lassen, in denen gezeigt wurde, dass eine auf 2 Tagesdosen aufgeteilte Aspirin gabe zu verbesserter Wirksamkeit bei Diabetikern führen kann (Zaccardi et al., EASD Annual Meeting 2011; Spectre et al., Thromb Haemost 2011); auch eine Bestätigung dieser Studien bleibt vorerst abzuwarten.