NAFLD/NASH und metabolisches Syndrom: Antihyperglykämische Therapie bei NAFLD-Patienten

Im Gegensatz zu anderen Begleiterkrankungen oder diabetischen Folgeschäden wird das Vorliegen einer nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) nur selten in die Therapieentscheidung einbezogen. Die kardiovaskulären Outcomestudien haben die Bedeutung einer individualisierten Therapieauswahl über die Blutzuckersenkung hinaus gezeigt. Die Rolle der NAFLD als unabhängiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen erfordert, auch die hepatologischen Auswirkungen der Therapieoptionen zu hinterfragen.
Trotz vielversprechender Ansätze gibt es nach wie vor keine zugelassene spezifische medikamentöse Therapie der NAFLD. Ob eine langfristig gute glykämische Kontrolle die Entwicklung oder Progression der NAFLD positiv beeinflussen kann, ist derzeit noch ungeklärt.
Bei schweren Lebererkrankungen können sich Änderungen der Pharmakodynamik sowie der Wirkungs- und Nebenwirkungsprofile von Medikamenten ergeben, NAFLD oder NASH sind aber keine Kontraindikationen für den Einsatz einer leitliniengerechten Diabetestherapie per se. Im Stadium Child Pugh A und B bestehen bei einer Leberzirrhose keine Einschränkungen, im Stadium C ist die Evidenz sehr eingeschränkt, und die Diabetestherapie muss kritisch hinterfragt werden. Es gibt (teils eingeschränkt) Daten für ihren möglichen Einsatz bei kompensierter Leberzirrhose. Bei einer dekompensierten Leberzirrhose wird nur mehr Insulin empfohlen.
Weiters gilt es, mögliche hepatotoxische Nebenwirkungen einer antihyperglykämischen Therapie zu hinterfragen (DILI; Drug-induced Liver Injury). Diesbezüglich besteht ein gutes Sicherheitsprofil. Eine Erhöhung der Transaminasen tritt selten tatsächlich auf, findet sich jedoch in den Fachinformationen vieler Substanzen. In wenigen Fällen wurde eine Assoziation zwischen DPP-4-Hemmer-Einnahme und Hepatopathien diskutiert. In Zusammenschau der Datenlage wird das Risiko von Hepatopathien unter DPP-4-Hemmer jedoch als sehr gering angesehen.

Datenlage bei medikamentöserTherapie und Lebensstilintervention

Aufgrund der hohen Prävalenz der NAFLD in der Typ-2-Diabetes-Population ist nicht nur der sichere Einsatz der Antidiabetika bei Lebererkrankungen, ein gutes hepatologisches Nebenwirkungsprofil, sondern auch der potenzielle Nutzen auf die Leber klinisch interessant. Insbesondere moderne Antidiabetika werden auf ihre Auswirkungen auf Steatose, Inflammation und Fibrose untersucht. Unterschiedliche Endpunkte und oft fehlende histologische Untersuchungen erschweren allerdings die Vergleichbarkeit dieser Studien.
Ob eine positive Beeinflussung der NAFLD durch eine antihyperglykämische Therapie auch einen Einfluss auf die Rolle der NAFLD als kardiovaskulärer Risikofaktor hat, ist noch nicht ausreichend untersucht.

Pioglitazon

Es besteht Konsens, dass Pioglitazon bei Patienten mit dem histologischen Bild einer NASH empfohlen wird. Pioglitazon hat das Potenzial, Steatose und Fibrose der Leber zu verbessern. In der PIVENS-Studie konnte eine signifikante Verbesserung von Steatose und Inflammation sowie ein Trend für die Reduktion der Fibrose gezeigt werden. Insbesondere die Verbesserung der Fibrose wurde in einer Metaanalyse für Pioglitazon als bisher einzige antidiabetische Substanz dokumentiert. Weiters unterstreichen Studien einen Benefit auf NASH und den NAFLD-Aktivitätsscore (NAS). Die Beeinflussung der NAFLD durch Pioglitazon ist unabhängig von der antihyperglykämischen Wirkung. Im Vordergrund stehen eine Reduktion des Leberfettgehaltes und eine Steigerung der mitochondrialen oxidativen Kapazität. Dies wird durch eine verminderte Freisetzung von freien Fettsäuren und eine Erhöhung von Adiponektin vermittelt. Allerdings wäre der Einsatz von Pioglitazon bei Patienten ohne Diabetes mellitus Typ 2 „off-label“ und müsste entsprechend mit dem Patienten diskutiert werden.

Gewichtsreduktion

In den Leitlinien zur Behandlung der NAFLD wird neben Pioglitazon die zentrale Rolle einer Gewichtsreduktion hervorgehoben. Als Therapieziele werden ein Gewichtsverlust von > 7 % zur Verbesserung histologischer Parameter der NASH und > 10 % zur Verbesserung der Fibrose genannt. Die Gewichtsreduktion sollte durch ein strukturiertes Abnehmprogramm inklusive Ernährungs- und Bewegungseinheiten erfolgen.

Metformin

Nach wie vor ist Metformin in den Behandlungsstandards als Therapie der ersten Wahl bei Diabetes mellitus Typ 2 definiert. Die Effekte von Metformin auf Insulinresistenz und Körpergewicht ließen auch eine positive Wirkung auf die NAFLD suspizieren. Einzelne positive Resultate auf Transaminasen, hepatische Inflammation und Steatose wurden berichtet. Der Großteil dieser Effekte dürfte allerdings durch eine Gewichtsreduktion erklärbar sein. Andere Studien zeigten keinen günstigen Effekt von Metformin auf die NAFLD. In der TONIC-Studie konnte im Vergleich zu Placebo kein Unterschied bezüglich einer Reduktion der Transaminasen oder einer Verbesserung der NASH erzielt werden. Jedoch wird das Fortführen einer Metformintherapie in diesem Kollektiv empfohlen. Studien konnten ein Fortschreiten der Lebererkrankung, ein verbessertes Überleben bei Zirrhosepatienten und ein geringeres Risiko eines hepatozellulären Karzinoms unter Metformintherapie zeigen.

DPP-4-Hemmer

Die Datenlage für den spezifischen Einsatz der DPP-4-Hemmer bei NAFLD ist eingeschränkt. Sitagliptin konnte in einer initialen Studie mit geringer Fallzahl und ohne Kontrollgruppe eine histologische Verbesserung der NASH zeigen. In der Folge ließen sich diese Ergebnisse jedoch nicht bestätigen. Weitere Studien zeigten keinen Einfluss der Substanz auf Steatose, Transaminasen oder Elastizität der Leber. Weiters gibt es Daten aus einem kleineren Kollektiv, dass Alogliptin einen Score für die nichtinvasive Abschätzung der NASH verbessern konnte. Vildagliptin konnte zwar den intrahepatischen Triglyzeridgehalt verringern, jedoch nicht die Insulinresistenz verbessern. Im Mausmodell konnte Linagliptin mit einer Reduktion der hepatischen Steatose und Inflammation ebenfalls positive Daten liefern. Zusammenfassend ergibt sich für Patienten mit NAFLD das Bild einer Substanzgruppe mit guter Verträglichkeit bei teils verbesserten Transaminasen, jedoch ohne histologische Verbesserung der Erkrankung.

GLP-1-Analoga

Die zu erwartende Gewichtsabnahme unter GLP-1-Analoga macht diese zu einer interessanten Option bei Patienten mit NAFLD. Eine Metaanalyse des LEAD-Programms sowie Daten der LEAN-Studie ergeben ein positives Bild für den Einsatz von Liraglutid. Sowohl die hepatische Insulinresistenz als auch Steatose und Charakteristika der NASH konnten unter Liraglutid verbessert werden. Diese Effekte dürften durch die Gewichtsabnahme getrieben, aber nicht vollständig durch diese erklärbar sein. Auch unter Exenatid und Dulaglutid konnte eine Verbesserung von Transaminasen und sonografischen Parametern erreicht werden. Eine größere Zahl weiterer Studien untersucht aktuell den Einfluss von GLP-1-Analoga auf die NAFLD bei Patienten mit und ohne Diabetes mellitus.

SGLT-2-Hemmer

Auch aus der Gruppe der SGLT-2-Hemmer kommen zunehmend interessante Studienresultate zur Reduktion von Leberfettgehalts und Transaminasen. Bereits im Mausmodell konnten SGLT-2-Hemmer Steatose, Fibrose sowie Marker für Inflammation und oxidativen Stress in der Leber verbessern. Es sind auch klinische Daten verfügbar, in denen Leberfettgehalt, Transaminasen und Fibroseindex (FIB-4-Index) verbessert wurden. Ähnlich den Ergebnissen der GLP-1-Analoga erklärt auch in diesen Fällen die moderate Gewichtsreduktion nicht das Ausmaß der positiven Veränderungen. In einer kleineren randomisiert kontrollierten Untersuchung mit (dem in Österreich nicht verfügbaren SGLT-2-Hemmer) Ipragliflozin bei NAFLD und Diabetes mellitus Typ 2 konnten Effekte auf die Leber vergleichbar mit Pioglitazon erzielt werden. In der E-LIFT-Studie wurde unter Empagliflozin eine Reduktion des Leberfettgehalts im MRI beschrieben. Eine Metaanalyse inklusive Daten der EMPA-REG OUTCOME-Studie zeigte eine Reduktion der Transaminasen bei Gabe von Empagliflozin. Rezent konnte in einer 8-wöchigen Studie auch unter Dapagliflozin eine Reduktion des Leberfettes im MRI erreicht werden. Trotz Verbesserung der glykämischen Kontrolle fand sich in dieser Untersuchung allerdings keine Verbesserung der hepatischen Insulinsensitivität. Weitere Studien untersuchen aktuell den Einfluss der SGLT-2-Hemmer auf Charakteristika der NAFLD. Größere histologische Studien werden auch für diese Medikamente noch benötigt, um den Einfluss auf NAFLD/NASH zu klären.

Resümee

Gewichtsreduktion und Pioglitazon haben ihren Stellenwert bei der Therapie der NAFLD/NASH bewiesen. Unter den modernen Antidiabetika liefern Studien zu SGLT-2-Hemmern und GLP-1-­Analoga in diesem Kollektiv vielversprechende Daten. Ob eine Reduktion von Transaminasen und Leberfettgehalt auch langfristige günstige histologische Veränderungen und eine Verbesserung der Krankheitsprognose bewirken, müssen weitere Studien noch untersuchen.