Neue Auswertung der VADT-Studie: Weitere Rehabilitation für Rosiglitazon?

Glitazone verbessern die glykämische Kontrolle durch eine Verminderung der Insulinresistenz; für Pioglitazon konnten eine Verlangsamung der Atherosklerose-Progression und eine mögliche Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse gezeigt werden (Dormandy et al., Lancet 2005; Saremi et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol 2013). Im Unterschied dazu ergab die RECORD-Studie für Rosiglitazon ein erhöhtes Risiko für Herzinsuffizienz, nicht jedoch für Herzinfarkt, kardiovaskulären Tod und Gesamtmortalität (Home et al., N Engl J Med 2007; Home et al., Lancet 2009). Die daraufhin durch die FDA erlassenen Verschreibungsbeschränkungen wurden 2013 nach einer Re-Evaluierung der RECORD-Studie durch das Duke Clinical Research Institute teilweise zurückgenommen (www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm376389.htm).

Der Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) hatte zunächst bei Patienten mit langer Diabetesdauer den Effekt einer intensivierten glykämischen Kontrolle auf verschiedene kardiovaskuläre Endpunkte untersucht und trotz besserer Blutzuckereinstellung keinen signifikanten Vorteil feststellen können. Da sowohl in der intensivierten als auch in der Standardtherapie Rosiglitazon als eine Komponente einer Kombinationstherapie eingesetzt wurde, blieb die Frage nach dem Effekt von Rosiglitazon auf die kardiovaskulären Endpunkte offen (Duckworth et al., N Engl J Med 2009).

In der vorliegenden neuen VADT-Auswertung wurde anhand einer zeitabhängigen Überlebensanalyse, eines Fall-Kontroll-Matchings (Gegenüberstellung von Patienten mit und ohne Ereignis und Vergleich des Rosiglitazon-Einsatzes) und eines Propensity-Matchings (Gegenüberstellung von regelmäßig bzw. nie mit Rosiglitazon behandelten Patienten) der Zusammenhang zwischen dem Muster der Rosiglitazon-Medikation und kardiovaskulären Endpunkten evaluiert. Dabei zeigte sich auch nach Bereinigung um Kovariaten, dass beide Rosiglitazon-Dosierungen (4 mg bzw. 8 mg tgl.) im Vergleich zu einer Behandlung ohne Rosiglitazon mit einem niedrigeren Risiko für den primären kombinierten Endpunkt (HR 0,63; 95%-KI 0,49–0,81 bzw. HR 0,60; 95%-KI 0,49–0,75) und für kardiovaskulären Tod (HR 0,25; p < 0,001) assoziiert sind, während der Effekt hinsichtlich Herzinfarkt nicht signifikant war. Die Ergebnisse sind konsistent mit jenen der PROactive-Studie, die für Pioglitazon in der Behandlung von Diabetespatienten mit hohem Risiko positive Effekte auf das kardiovaskuläre Outcome zeigte (Dormandy et al., Lancet 2005), sowie mit präliminären Daten der ACCORD-Studie (N Engl J Med 2008), die für keine Erhöhung des kardiovaskulären Risikos durch Rosiglitazon sprechen; dazu im Widerspruch stehen die Ergebnisse von vier Metaanalysen (Nissen und Wolski, N Engl J Med 2007; Lago et al., Lancet 2007; Singh et al., JAMA 2007; Diamond et al., Ann Intern Med 2007).

Fazit: Die Studienautoren empfehlen, die Ergebnisse der neuen VADT-Auswertung vorsichtig zu interpretieren, da es sich um eine Post-hoc-Analyse handelt und die Studie nicht für die Beurteilung des Effekts von Rosiglitazon ausgelegt war. Darüber hinaus könne das Studiendesign einen Bias im Zusammenhang etwa mit Herzinsuffizienz oder Ödemen nicht ausschließen. Zusammenfassend sei jedoch die Behandlung mit Rosiglitazon in diesem älteren Kollektiv von Typ-2-Diabetikern mit keinem erhöhten Risiko für den primären kombinierten kardiovaskulären Endpunkt, kardiovaskulären Tod oder Herzinfarkt assoziiert gewesen. Spezifische unerwünschte Glitazonwirkungen wie Verlust an Knochenmasse, Ödeme oder Herzinsuffizienz seien nach wie vor nicht ganz auszuschließen und bei der Verordnung sorgfältig abzuwägen.