Patienten mit hohem Hypoglykämierisiko

Hypoglykämien führen nicht nur zu einer deutlichen Beeinträchtigung der Lebensqualität der Betroffenen, sondern sind auch mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität vergesellschaftet. Die Gefahr von Hypoglykämien ist mit Normalisierung der Blutzuckerwerte nicht gebannt, durch Hypoglykämien ausgelöste prokoagulatorische und proinflammatorische Effekte halten bis zu einer Woche an; Ähnliches gilt für die sympathoadrenale Aktivierung (Frier BM, Nat Rev Endocrinol 2014). Die kardiovaskuläre Mortalität bleibt nach Auftreten einer schweren Hypoglykämie längerfristig erhöht (Pieber TR et al., Diabetologia 2018). Die neuen EASD/ADA-Guidelines schlagen nun erstmals für besonders hypoglykämiegefährdete Patienten einen eigenen Therapiealgorithmus vor. Dieser gilt allerdings nur für kardiovaskulär und renal gesunde Patienten.

Wer ist besonders hypoglykämiegefährdet?

Kardiovaskuläre Vorerkrankte (ASCVD) sowie Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (CKD) gelten als besonders hypoglykämiegefährdet. Auf dieses Patientenkollektiv wird in den aktuellen Guidelines in einem eigenen Therapiealgorithmus eingegangen.
Unter jenen Patienten, bei denen zum Behandlungszeitpunkt keine kardiovaskuläre oder renale Vorerkrankung bekannt ist, sind vor allem Diabetiker mit langer Krankheitsdauer, geriatrische Patienten und auch Patienten mit kognitiver Einschränkung bis hin zur Demenz besonders anfällig für Hypoglykämien. Einige Studien legen nahe, dass Patienten mit Demenzerkrankung nicht nur besonders gefährdet durch Hypoglykämien sind, sondern dass auch das Auftreten von schweren Hypoglykämien das Demenzrisiko deutlich erhöht (Whitmer­ RA et al., JAMA 2009). Auswertungen der ACCORD-Studie zeigten zudem, dass jene Patienten, bei denen eine Insulindefizienz (gekennzeichnet durch eine verminderte C-Peptid-Konzentration) oder ein positiver Autoantikörperbefund vorliegt, ebenfalls ein erhöhtes Hypoglykämierisiko aufweisen.

Aktuelle Therapieempfehlungen

Die aktuellen EASD/ADA-Empfehlungen sehen für Patienten mit hohem Hypoglykämierisiko vor, dass bei unzureichender glykämischer Kontrolle unter Metforminmonotherapie und entsprechender Lebensstilmodifikation die Zugabe eines DPP4-Hemmers, eines GLP-1-Rezeptor-Agonisten (RA), eines SGLT2-Inhibitors oder eines Glitazons vor. Sollte sich auch darunter keine ausreichende Blutzuckersenkung erzielen lassen, sind mit Ausnahme einer gleichzeitigen Gabe eines DPP-4-Hemmers und eines GLP-1-RA alle Kombinationen machbar. Nur wenn unter einer solchen Mehrfachkombinationstherapie (DPP-4-Hemmer oder GLP-1-RA + SGLT2-Inhibitor + Glitazon zusätzlich zu Metformin) keine ausreichende glykämische Kontrolle erreicht werden kann, soll die Gabe eines Sulfonylharnstoffes höherer Generation oder eines Basalinsulins mit niedrigem Hypoglykämierisiko erwogen werden (Abb.).

Hypoglykämierisikoder verschiedenen Substanzklassen

Welches orale bzw. injizierbare Antidiabetikum vorrangig nach einer Metformintherapie eingesetzt wird, hängt im Wesentlichen von den Patientencharakteristika und vor allem von den Begleiterkrankungen ab. Generell ist das Risiko für schwere Hypoglykämien unter einer Monotherapie mit DPP-4-Inhibitoren, GLP-1-RA, SGLT2-Inhibitoren oder Pioglitazon sehr gering bzw. vernachlässigbar. Anders verhält es sich bei den Sulfonylharnstoffen, die daher auch nur dann bei diesem Patientenkollektiv eingesetzt werden sollen, wenn mit einer Mehrfachkombination von anderen oralen Antidiabetika bzw. GLP-1-­RA (Abb.) keine ausreichende glykämische Kontrolle erzielt werden kann.

Sulfonylharnstoffe können zu allen Arten von Hypoglykämien, also auch schweren Hypoglykämien führen, wobei innerhalb der Wirkstoffklasse eine große Heterogenität besteht. Die Häufigkeit des Auftretens von schweren Hypoglykämien wurde in einer britischen Studie (UK Hypoglycemia Study Group, Diabetologia 2007) mit 0,1 Episode/Patientenjahr angegeben. Die Erstgenerationssulfonylharnstoffe Tolbutamid und Chlorpropamid sind obsolet und zumindest in Österreich seit langem nicht mehr in Verwendung. Aber auch unter den Zweitgenerationssulfonylharnstoffen besteht eine große Heterogenität hinsichtlich Hypoglykämierisiko. Das in Österreich vorwiegend eingesetzte Gliclazid weist bei gleicher Effizienz im Vergleich zu anderen Sulfonylharnstoffen ein deutlich geringeres Hypoglykämierisiko auf (Chan et al., Diabetes Res Clin Pract 2015; Schernthaner G et al., Eur J Clin Invest 2004).

Zweitlinientherapie nach Metforminfür hypoglykämiegefährdete Patienten

Wie in der Abbildung dargestellt, wird in den aktuellen EASD/ADA-Guidelines eine Zweitlinientherapie mit einem DPP-4-Hemmer, GLP-1-RA, SGLT2-Inhibitor oder Glitazon gleichwertig dargestellt. Dies erlaubt eine individualisierte Zweitlinientherapie unter Berücksichtigung der Patientencharakteristika und etwaiger Begleiterkrankungen.

DPP-4-Inhibitoren eignen sich besonders bei Menschen mit Typ-2-­Diabetes mellitus und vorrangigem Insulinsekretionsdefekt. Durch Suppression von Glukagon kommt es zu einer Verbesserung des Nüchternblutzuckers, durch die verstärkte glukoseabhängige Insulinsekretion wird auch die postprandiale Glykämie günstig beeinflusst. Aufgrund des günstigen Nebenwirkungsprofils und der guten Studienlage bei älteren Patienten ist diese Substanzklasse auch bei geriatrischen Patienten als sicher anzusehen.
In Österreich stehen Sitagliptin, Linaglip­tin, Alogliptin, Saxagliptin und Vildagliptin zur Verfügung. Mit Ausnahme von Vildaglip­tin liegen für alle anderen Wirkstoffe neutrale Resultate aus kardiovaskulären Outcomestudien vor (Green JB et al, N Eng J Med 2015; Rosenstock J et al., JAMA 2018; White WB et al., N Engl J Med 2013, Scirica BM et al, N Engl J Med 2013). Für Alogliptin und Saxagliptin besteht eine FDA-Warnung hinsichtlich eines erhöhten Herzinsuffizienzrisikos. Kein erhöhtes Risiko hingegen besteht für Sitagliptin (McGuire DK et al, JAMA Cardiol 2016) und Linagliptin (Rosenstock J et al, JAMA 2018). Diskutiert wird ein leicht erhöhtes Pankreatitisrisiko unter DPP-4-Inhibitoren, sodass bei Patienten mit stattgehabter Pankreatitis diese Wirkstoffklasse nicht bevorzugt eingesetzt werden sollte.

GLP-1-RA: Die subkutan zu applizierenden GLP-1-RA stellen eine sehr heterogene Substanzklasse dar. Die täglich zu applizierenden Wirkstoffe Exenatid und Lixisenatid führen vor allem zu einer Senkung der postprandialen Glykämie, während die mittellang (Liraglutid) oder längerwirksamen Substanzen (Dulaglutid, Exenatid LAR, Semaglutid) sowohl zu einer Senkung des Nüchternblutzuckers als auch zu einer postprandialen Hyperglykämie führen. GLP-1-RA führen zu einer Gewichtsreduktion, sodass sich diese Substanzklasse besonders für übergewichtige bzw. adipöse Patienten eignet. Für die Substanzen Liraglutid (Marso SP et al., N Engl J Med 2016) und Semaglutid (Marso SP et al., N Engl J Med 2016) konnte in bereits publizierten kardiovaskulären Outcomestudien ein günstiger kardiovaskulärer bzw. renaler Effekt gezeigt werden. Dies erklärt auch, warum diese Medikamentengruppe neben den SGLT2-Hemmern (Empagliflozin, Canagliflozin) speziell für Patienten mit kardiovaskulärer bzw. renaler Vorerkrankung empfohlen wird (Zinman B et al., N Engl J Med 2015). GLP-1-RA eignen sich in Kombination besonders mit Metformin und SGLT2-Hemmern bzw. auch mit basaler Insulintherapie.
Als häufige Nebenwirkung dieser Substanzklasse zeigt sich meist eine auf die ersten Therapietage beschränkte Übelkeit, ähnlich für die Klasse der DPP-4-Hemmer wird ein erhöhtes Pankreatitisrisiko für diese Substanzklasse diskutiert.

SGLT2-Hemmer (Empagliflozin, Canagliflozin, Dapagliflozin, Ertugliflozin) führen zu pleiotropen Effekten wie Gewichtsabnah­me, Senkung des systolischen Blutdrucks oder auch der Harnsäure. Für Empagliflozin (Zinman B et al., N Engl J Med 2015) und Dapagliflozin (Neal B et al., N Engl J Med 2017) konnte gezeigt we
rden, dass eine entsprechende Therapie mit einer Reduktion von kardiovaskulärem Tod, nichttödlichem Schlaganfall und nichttödlichem Myokardinfarkt verbunden ist. Trotz der gezeigten renoprotektiven Effekte sind SGLT2-Hemmer bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz (Kreatinin Clearance [CreaCl] < 45 ml/min) kontraindiziert (Dapagliflozin bei CreaCl < 60 ml/min). Während sich diese Substanzklasse ähnlich wie GLP-1-­RA für übergewichtige Patienten mit metabolischem Syndrom eignet, ist bei Patienten mit Zeichen des Insulinmangels bzw. Vorliegen von spezifischen Autoantikörpern Vorsicht geboten, da bei diesen Patienten mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten einer euglykämischen Ketoazidose zu rechnen ist. SGLT2-Hemmer können abgesehen von Metformin auch mit DPP-4-Inhibitoren, GLP-1-RA und Pioglitazon effizient kombiniert werden.

Pioglitazon: Aus der Gruppe der Thiazolidinedione ist ausschließlich Pioglitazon in Österreich erhältlich. Pioglitazon ist ein klassischer Insulinsensitizer, weswegen eine Gabe aus pathophysiologischer Sicht auch besonders bei Patienten mit ausgeprägter Insulinsensitivität erwogen werden soll. Pioglitazon weist zudem einen signifikanten triglyzeridsenkenden Effekt auf und hat langfristig günstigen Einfluss auf den Verlauf einer nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (Cusi K et al., Ann Intern Med 2016; Musso G et al., JAMA Intern Med 2017). Als unerwünschte Nebenwirkung zeigt sich meist eine moderate Gewichtszunahme und Flüssigkeitsretention, weswegen auch eine Kontraindikation bei manifester Herzinsuffizienz besteht. Zudem zeigten verschiedene Studien ein erhöhtes Frakturrisiko unter Glitazontherapie (Zhu ZN., Bone 2014; Viscoli CM et al, J Clin Endocrinol Metabol 2017). Die Kontraindikation bei Herzinsuffizienz und das erhöhte Frakturrisiko limitieren den Einsatz von Pioglitazon speziell bei geriatrischen Patienten.