Autoimmungetriggerte interstitielle Lungenerkrankungen – neue therapeutische Hoffnungen

Lungenbeteiligung bei systemischer Sklerose

Nintedanib

Im SENSCIS-TRIAL konnte gezeigt werden, dass bei PatientInnen mit einer Lungenfibrose im Rahmen einer systemischen Sklerose der Tyrosinkinase-Inhibitor Nintedanib als Monotherapie und in Kombination mit DMARDs (vor allem MMF) den Abfall der Lungenfunktion verlangsamt. Die jährliche Reduktion der FVC konnte im Vergleich zu Placebo verringert werden (52 ml vs. 93 ml). Vor allem die Kombinationstherapie MMF + Nintedanib erzielte eine deutliche Verlangsamung der Abnahme der Lungenfunktion (–40 ml MMF + Nintedanib vs. –119 ml Placebo).¹
Der INBUILD-TRIAL zeigte bei einer sehr heterogenen Gruppe (insgesamt ca. 660 PatientInnen, davon erhielten ca. 330 Nintedanib) mit unterschiedlichen Grunderkrankungen wie RA, systemische Sklerose, MCTD etc. ebenso einen Effekt auf die Lungenfunktion. Es kam zu einer relativen Reduktion des FVC-Abfalls innerhalb eines Jahres um 57 % in der Nintedanib- im Vergleich zur Placebo-Gruppe. Aufgrund der Heterogenität der Studienpopulation sind hier allerdings noch die Ergebnisse der Subgruppenanalysen abzuwarten, um auf einen etwaigen Einsatz in der klinischen Praxis schließen zu können. Zudem ist die Komedikation bei den jeweiligen rheumatischen Erkrankungen sehr heterogen, sodass für die Subgruppenanalysen eine niedrige Studienpower zu erwarten ist.

Rituximab

Rituximab (RTX) wird zwar häufig im Rahmen der SSc verwendet, bis jetzt gibt es allerdings nur wenige bzw. kleine randomisierte Studien. Hier konnte, ebenso wie in mehreren Fallserien bzw. in Beobachtungsstudien und in Daten der EUSTAR-Gruppe, teilweise eine leichte Verbesserung bzw. Stabilisierung der Lungenfunktion (FVC und DLCO) unter Rituximab gezeigt werden.
Für 2020 bzw. 2021 werden die ersten Ergebnisse der RECITAL-Studie (RTX vs. CYC bei CTD-ILD-PatientInnen) und der RECOVER-Studie (RTX bei SSc und Gelenksbeteiligung; Lungenfunktion als sekundärer Endpunkt) erwartet. Ebenso ist eine Studie mit der Kombinationstherapie RTX + Belimumab geplant.
Bortezomib, ein Proteasom-Inhibitor, wird in einer Studie in Kombination mit MMF bei SSc-ILD untersucht.

Tocilizumab

In einer Phase-II-Studie (faSScinate) konnte eine – wenn auch statistisch nicht signifikante – Besserung der Lungenfunktion gezeigt werden, wobei die Studie als primären Endpunkt eine Verbesserung des Haut-Scores (mRSS) hatte. In einer darauf folgenden Phase-III-Studie (focuSSced) mit 212 Patienten mit early dSSc konnte unter Tocilizumab eine Besserung des mRSS gezeigt werden; als sekundären Endpunkt wurde in der Woche 48 mit –0,4 % der FVC eine Stabilisierung unter Tocilizumab gezeigt, bei klarem Abfall unter Placebo (–4,6 %).

Abatacept

In einer Phase-II-Studie mit 88 PatientInnen mit früher kutaner systemischer Sklerose (Abatacept vs. Placebo) zeigte sich als sekundärer Endpunkt eine Stabilisierung der Lungenfunktion (FVC) mit –1,34 % vs. –4,13 % nach 12 Monaten.²

Pirfenidon

Pirfenidon ist als Antifibrotikum bei der IPF (idiopathische Lungenfibrose) zugelassen und wirksam. In einer doppelblinden placebokontrollierten Studie wurde bei SSc-ILD-PatientInnen die FVC nach 6 Monaten kontrolliert; primärer Endpunkt war eine Verbesserung oder Stabilisierung der FVC; als sekundärer Endpunkt wurde eine Veränderung der FVC, der 6MWT, der mRSS und die Serumlevel von TGF-beta und TNF-alpha gemessen.
Zusammenfassend zeigte sich hier leider kein Effekt bezüglich der Stabilisierung bzw. Verbesserung der FVC, ebenso wenig hinsichtlich der Klinik und des Hautscores.³

Pirfenidon wird derzeit auch in der SLS (Scleroderma Lung Study) III untersucht; hier werden PatientInnen mit einer SSc- ILD und einer laufenden Medikation durch MMF untersucht; das Ende der Studie ist mit April 2021 anberaumt.
Derzeit werden für die Therapie der SSc auch Substanzen mit anderen Wirkmechanismen untersucht (vor allem Haut als primärer Endpunkt, aber nicht nur): IL-17-Blockade (Brodalumab), Interferon I, IL 1 (Bermekimab), Sarilumab, Anti-CD51, Anti-CD30 etc.

Lungenbeteiligung bei rheumatoider Arthritis (RA-ILD)

Bei der RA-ILD (Interstitial Lung Disease) wird je nach histologischem bzw. radiologischem Bild (vor allem UIP, aber auch NSIP etc.) und dem klinischen bzw. prognostizierten Verlauf unterschieden. So steht unter anderem auch der Zeitpunkt des Therapiebeginns im Fokus, da hierfür die Wahl des Wirkprinzips entscheidend ist (immunmodulatorische bzw. entzündungshemmende Therapie in der akuten entzündlichen Phase vs. antifibrotische Therapie in der sekundär fibrotischen Phase der Erkrankung).

Methotrexat

In den letzten Jahren zeigte sich, dass vor allem für (hoch) seropositive PatientInnen (RF, Anti-CCP-Ak) keine Kontraindikation für die Behandlung einer RA-ILD besteht, sondern dass MTX explizit bei der RA-ILD mit dem Bild einer chronisch fibrosierenden Erkrankung eingesetzt werden soll.⁴
Wichtig ist, dass eine RA-ILD vom Bild einer akuten Methotrexat-Pneumonitis abgegrenzt wird, die meist im ersten Jahr nach Behandlungsbeginn auftritt und akut-inflammatorische Veränderungen mit bilateralen pulmonalen Infiltraten auslöst. Im Verdachtsfall muss MTX abgesetzt und eine Re-Exposition vermieden werden, da die Letalität der Methotrexat-Pneumonitis hoch ist.

Abatacept und Rituximab

Rezente retrospektive Beobachtungsstudien zeigten, dass sowohl Rituximab als auch Abatacept eine RA-NSIP stabilisieren und in einem kleinen Teil der PatientInnen auch zu lungenfunktionellen Verbesserungen führen können.^{5, 6} Bei primär fibrosierenden Verlaufsformen mit UIP-Muster bzw. einer langen Erkrankungsdauer und damit spätem Behandlungsbeginn waren diese bDMARDS allerdings deutlich weniger wirksam.

Nintedanib

Wie bereits erwähnt, waren im INBUILD-Trial RA-PatientInnen Teil der Studienpopulation; es zeigte sich ein positiver Effekt bezüglich der Verlangsamung der Abnahme der Lungenfunktion. Subgruppenanalysen wurden allerdings noch nicht publiziert.

Lungenbeteiligung bei Myositiden

Lungenbeteiligung bei Sjögren-Syndrom:

Vor allem NSIP; selten LIP und UIP
Derzeit: Steroide, AZA, CYC, MMF; Fallserien RTX (gering), Beobachtungen (TCZ)

Lungenbeteiligung bei systemischem Lupus erythematodes (SLE)

Vor allem NSIP; selten LIP und OP; sehr selten UIP
Derzeit: Steroide, AZA, CYC, MMF; RTX als Second Line

Lungenbeteiligung bei Mixed Connective Tissue Disease (MCTD)

ILD oft ähnlich wie SSc-ILD; derzeit nur sehr wenig Daten

Resümee

Insgesamt gesehen stellt sich das Feld der autoimmun getriggerten interstitiellen Lungenerkrankungen als ein sehr heterogenes und herausforderndes dar. Einerseits stellt sich die komplexe Problematik des strukturierten Screenings von Risikopopulationen und der exakten Diagnosestellung; andererseits ist die Dynamik in der Entwicklung neuer Therapieoptionen je nach Grunderkrankung sehr unterschiedlich. Während die systemische Sklerose eine sehr intensiv beforschte Erkrankung zu sein scheint, gibt es bei Lungenbeteiligungen im Rahmen von Myositiden oder des Sjögren-Syndroms kaum neue Entwicklungen.
Inwiefern die Studienergebnisse vor allem bei der SSc-ILD und der RA-ILD eventuell auch Einzug in Leitlinien oder Empfehlungen finden, bleibt spannend und abzuwarten.