Blockierung von Interleukin-1

Interleukin-1 (IL-1) wurde erstmals in den 1940er-Jahren als eine fieberinduzierende Substanz beschrieben. Es firmierte anfänglich unter verschiedenen Bezeichnungen wie „Pyrexin“, „Lymphocyte activating factor“, „Leukocytic endogenous mediator“, „Mononuclear cell factor“, „Catabolin“ oder „Hemopoietin-1“. Diese verschiedenen Funktionen wurden schließlich unter dem Begriff IL-1 zusammengefasst, wobei in weiterer Folge gezeigt werden konnte, dass sie von zwei verwandten Zytokinen, IL-1α und IL-1β ausgeübt werden. Zur IL-1-Familie im engeren Sinn wird heute der Interleukin- 1-Rezeptorantagonist (IL-1Ra) gezählt sowie zwei Rezeptoren, der biologisch aktive Typ IL-1RI und der biologisch inaktive Typ II IL-1RII. Im weiteren Sinn verwandt sind aufgrund ihrer ähnlichen Herkunft, der Struktur ihrer Rezeptoren und dem Ablauf der Signaltransduktionsübermittlung auch die Zytokinfamilien von IL-18 und IL-33.

 IL-1-Produktion und –Mechanismen

IL-1α und IL-1β werden in erster Linie von aktivierten Monozyten und Makrophagen produziert, daneben aber auch von einer Reihe anderer Zellen wie neutrophilen Granulozyten, Keratinozyten, Epithelzellen und Endothelzellen, Lymphozyten, Hepatozyten, Muskelzellen und Fibroblasten. Beide Zytokine werden als 31kDa-Vorläufermoleküle (sog. Precursor- oder Pro-Formen) synthetisiert. Pro-IL-1α wird als biologisch aktives Molekül im Zytoplasma produziert und durch die Cysteinprotease Calpain in seine 17kDa-Form umgewandelt. IL-1α kann nur selten im peripheren Blut oder in anderen Körperflüssigkeiten detektiert werden, außer im Fall von schweren Krankheitszuständen, wo es wahrscheinlich von sterbenden Zellen freigesetzt wird. Pro-IL-1β wird ebenfalls im Zytoplasma synthetisiert, jedoch als inaktives Molekül, das durch das Enzym Caspase-1 in seine biologisch aktive Form umgewandelt wird. Wenn IL-1α oder IL-1β an den IL-1RI bindet, entsteht durch die Bindung einer weiteren Kette (IL-1RAcP) ein Signalkomplex, der eine Reihe von intrazellulären Adaptorproteinen rekrutiert, darunter MyD88 (myeloid differentiation factor 88), IRAK (IL-1R associated kinase) und TRAF6 (tumor-necrosis factor receptor- associated factor 6). In weiterer Folge kommt es zur Aktivierung von Signaltransduktionswegen die über NFKB (nuclear factor KB), AP-1 (activator protein 1), JNK (c-Jun N-terminal kinase) und p38 MAPK (mitogen associated protein kinase) ablaufen. Der Interleukin-1-Rezeptorantagonist (IL-1Ra) ist mit den anderen IL-1-Liganden strukturell verwandt, kann jedoch mutationsbedingt nicht mit IL-1RAcP interagieren. Daher bindet IL-1Ra zwar an die beiden IL-1-Rezeptoren, kann die Zelle aber nicht aktivieren und fungiert dadurch als spezifischer IL-1-Blocker. Das angeborene Immunsystem besitzt zwei Hauptsysteme (sog. pattern-recognition receptors; PRR) zur Erkennung von Oberflächenkomponenten von Bakterien, Nukleinsäuren oder Produkten, die im Zuge einer Gewebsschädigung anfallen. Toll-like-Rezeptoren (TLR) befinden sich vor allem an Zellmembranen, teilweise aber auch im Zytosol, und erkennen bakterielle Komponenten und Nukleinsäuren. NOD-like-Rezeptoren (NLR; NOD: nucleotide binding and oligomerization domain) hingegen sind nur im Zytoplasma lokalisiert. Sie binden mikrobielle Moleküle oder endogene Faktoren mit der daraus resultierenden Aktivierung von Caspase-1 durch einen Molekülkomplex bestehend aus Caspase-1 und -5, dem Adaptorprotein ASC (auch bekannt als PYCARD) und dem Sensorprotein NALP-1. Dieser Komplex wird Inflammasom genannt. Unter den verschiedenen mittlerweile identifizierten Inflammasomen hat vor allem das NALP3-Inflammasom für entzündliche Erkrankungen des Menschen eine Bedeutung, nachdem Mutationen innerhalb des NALP3-Inflammasoms mit verschiedenen Entzündungserkrankungen assoziiert sind, die durch eine überschießende IL-1-Produktion gekennzeichnet sind. Gegenwärtig nimmt man an, dass sowohl beide PRR (TLR und NLR) als auch ein intaktes NALP3-Inflammasom zur Prozessierung und Ausschüttung von IL-1β, IL-18 und IL-33 benötigt werden.

Die biologische Wirkung von IL-1

Hinsichtlich seiner biologischen Aktivität ist IL-1 ein prototypisches proinflammatorisches Zytokin mit sowohl lokaler als auch systemischer Wirkung. Für den Organismus schädigende Effekte überwiegen vor allem bei chronisch entzündlichen Prozessen oder im septischen Schock. Gleichzeitig wird IL-1 aber auch für die Kontrolle und Auflösung von Infektionen benötigt. IL-1 stimuliert die Expression von Adhäsionsmolekülen auf Endothelzellen und die Freisetzung von Chemokinen aus Stromazellen. Dadurch fördert IL-1 die Einwanderung von Entzündungszellen. IL-1 induziert die Produktion von Enzymen wie Phospholipase A2, Cyclooxygenase-2 und iNOS (inducible NO-synthase; NO: nitrit oxcide) und damit die Freisetzung von Prostaglandin E2 und NO im Entzündungsgewebe. Im entzündeten Gelenk fördert IL-1 indirekt den Knorpelabbau durch die Stimulierung der Produktion von Metalloproteinasen und die Blockierung der Produktion von Proteoglykanen und Typ-II Kollagen. Aufgrund eines positiven Effektes auf die Ausreifung von Osteoklasten ist es parallel dazu auch an der Knochendestruktion beteiligt. Zu den systemischen Effekten von IL-1, die teilweise direkt, teilweise indirekt vermittelt werden, zählen Hypotension, Fieber, Neutrophilie und die Produktion von Akut-Phase-Proteinen. Die Wirkung von IL-1 wird durch seinen endogenen Gegenspieler IL-1Ra streng kontrolliert, und beide Komponenten befinden sich unter physiologischen Bedingungen in einer Art Gleichgewicht. Die Bedeutung dieses Gleichgewichts konnten insbesondere in IL-1Ra-/-Mausmodellen gezeigt werden, in denen das Fehlen von IL-1Ra zu überschießenden Entzündungsreaktionen, dem Auftreten von spontanen Gelenksentzündungen, Vaskulitiden oder entzündlichen Hauterkrankungen führen kann. Neben IL-1Ra existieren mit IL-1RII, SIGIRR und sIL-1RAcP noch zusätzliche endogene IL-1-Regulatoren, die entweder die IL-1β-Signaltransduktion blockieren oder inaktive Komplexe mit IL-1 ausbilden können.

Therapeutische Konzepte zur Blockierung von IL-1

Innerhalb der letzten Jahre wurden verschieden Konstrukte zur Blockierung von IL-1 entwickelt. Einige davon wurden bisher nur in Tiermodellen getestet, andere in klinischen Studien, anfänglich vor allem in PatientInnen mit rheumatoider Arthritis (RA). Zu diesen Substanzen zählen Anakinra (ein rekombinanter IL-1Ra), Rilonacept (ein Fusionsprotein bestehend aus IL-1RI- und IL-1RAcP-bindenden Motiven, gekoppelt an einen humanen IgG-Fc-Teil), Canakinumab (ein humaner Anti-IL-1β-Antikörper), AMG108 (ein humaner Anti-IL-1RI-Antikörper), solubler IL-1RI (ein Fusionsprotein aus IL-1RI gekoppelt an einen humanen IgG1-Fc-Teil) und Pralnacasan (ein synthetischer Caspase-1-Inhibitor). In RA-PatientInnen erwiesen sich diese unterschiedlichen Substanzen jedoch als nur mäßig, teilweise auch als nicht wirksam. Neben der RA wurde Anakinra auch in PatientInnen mit anderen rheumatischen Erkrankungen untersucht, wie der ankylosierenden Spondylarthropathie, der Psoriasisarthritis, dem systemischen Lupus erythematodes oder der Osteoarthritis. Allerdings konnte auch in diesen Erkrankungen nur ein mäßiger oder kein Erfolg festgestellt werden. Im deutlichen Gegensatz dazu hat die Therapie mit Anakinra oder anderen IL-1-blockierenden Substanzen in autoinflammatorischen Erkrankungen signifikante Erfolge gezeigt.

Autoinflammatorische Syndrome

Autoinflammatorische Erkrankungen oder Syndrome sind eine Gruppe von vererbbaren Krankheiten, die durch eine überschießende angeborene Immunantwort charakterisiert sind und durch eine Überproduktion von IL-1β hervorgerufen werden. Daneben existieren auch nichtgenetisch determinierte Erkrankungen, die zu den autoinflammatorischen Syndromen gezählt werden, wie das Schnitzler-Syndrom, die systemische juvenile idiopathische Arthritis oder der Morbus Still.

Cryopyrinassoziierte periodische Syndrome (CAPS)

Zu den cryopyrinassoziierten periodischen Syndromen zählen die NOMID (neonatal-onset multisystem inflammatory disease), auch bekannt als CINCA-Syndrom (chronic infantile neurologic, cutaneous, articular syndrome), das Muckle-Wells-Syndrom (MWS) und die familiäre Kälteurtikaria (FCU). Die klinischen Symptome umfassen wiederholte Fieberepisoden sowie entzündliche Reaktionen, die verschiedene Organsysteme, Gelenke, Haut, Augen, Ohren und das zentrale Nervensystem betreffen können. Die Ursache dieser Erkrankungen sind verschiedene Mutationen in den CIAS1- oder NLRP3-Genen, die Cryopyrin oder NALP3 kodieren. Derzeit wird angenommen, dass ein spontaner Zusammenbau und Aktivierung des Inflammasoms die Folge ist, mit daraus resultierender vermehrter Caspase-1-Aktivierung und IL-1β-Sekretion. Eine Therapie mit Anakinra führt zu einer raschen Besserung der klinischen Symptomatik, und auch Rilonacept und Canakinumab haben sich in klinischen Studien als wirkungsvoll erwiesen.

IL-1Ra-Defizienz (deficiency of IL-1Ra; DIRA)

Homozygote Mutationen des IL1RN-Gens, das für die IL-1Ra-Kodierung verantwortlich ist, führen zur gestörten IL-1Ra-Produktion mit einer daraus resultierenden überschießenden IL-1-Stimulation. Die betroffenen Kinder leiden an schweren entzündlichen Reaktionen mit pustulösen Hautausschlägen, Osteopenie, lytischen Knochenläsionen und Gelenkschwellungen. Eine Behandlung mit Anakinra führt zu einer raschen und kompletten Rückbildung der Symptome.

Familiäres Mittelmeerfieber (FmF)

Das FMF – auch als familiäre rekurrente Polyserositis bezeichnet – ist eine autosomal rezessiv vererbte Erkrankung, die gehäuft bei Bewohnern der östlichen Mittelmeerregion (Türkei, Naher Osten, Nordafrika, arabische Länder, Armenien, seltener Griechenland und Italien) auftritt. Zu den klinischen Symptomen zählen Fieber, Serositis, Arthritis und Hautausschläge. Die häufigste Komplikation des familiären Mittelmeerfiebers ist eine renale amyloidassoziierte Amyloidose. Als auslösende Ursache konnten Mutationen im MEFV-Gen, welches für das Proteinprodukt Pyrin kodiert, identifiziert werden. Der genaue molekularbiologische Prozess dieser Erkrankung ist derzeit nicht genau geklärt. Unter anderem konnte Pyrin als Substrat von Caspase-1 identifiziert werden. Bestimmte Pyrinfragmente sind zudem in der Lage, NFKB zu aktivieren und damit die Produktion einer Reihe von proinflammatorischen Zytokinen zu induzieren. Ebenfalls wurde eine Interaktion von Pyrin mit Tubulin nachgewiesen, und bestimmte Domänen von Pyrin können an das Adapterprotein ASC binden, das ein Bestandteil des Inflammasoms ist. Kolchizin ist die Therapie der Wahl zur Behandlung von akuten Schüben und zur Prävention einer Amyloidose. Etwa 5–10 % der Patienten sprechen jedoch auf eine Therapie mit Kolchizin nur ungenügend an. In der Mehrzahl dieser Patienten zeigt eine Therapie mit Anakinra eine gute Wirkung.

PAPA-Syndrom

PAPA (pyrogene sterile Arthritis, Pyoderma gangraenosum und Akne) ist eine seltene autosomal dominant vererbte Erkrankung. Sie ist gekennzeichnet durch neutrophilenreiche Exsudate in den Gelenken und in der Haut. Zwei Mutationen im PSTPIP1-Protein, die zu einer vermehrten Interaktion zwischen PSTPIP1 und Pyrin führen, konnten als auslösende Ursache identifiziert werden. In Einzelanwendungen konnte auch bei dieser Erkrankung eine Wirkung für Anakinra nachgewiesen werden.

Hyperimmunglobulinämie-D- und periodisches Fiebersyndrom (HIDS)

HIDS ist eine seltene, autosomal rezessiv vererbte Erkrankung, die mit einer genetische Mutationen assoziiert ist, die zu einer fehlerhaften Kodierung des Enzyms Mevalonatkinase führt. Die dadurch verminderte katalytische Aktivität des Enzyms scheint indirekt eine vermehrte Freisetzung von IL-1β aus mononukleären Zellen zu bewirken. Die Hauptsymptome dieser Erkrankung sind Fieberepisoden, Hautausschläge, Aphthen, Arthritis, Hepatosplenomegalie und Lymphadenopathie. Auch in dieser Erkrankung kann eine Therapie mit Anakinra zur Verbesserung der klinischen Symptome führen.

TNF-Rezeptor-assoziierte periodische Fiebersyndrome (TRAPS)

TRAPS sind autosomal dominant vererbte Erkrankungen, die durch eine Missense-Mutation des TNFRSF1A-Gens, das den TNF-Rezeptor-1 (TNFR1) kodiert, hervorgerufen werden. Die Folge davon sind Änderungen in der Konformation und in der Stabilität des TNFR1. Der Zusammenhang zwischen TRAPSMutationen und IL-1 ist nicht restlos geklärt. Es ist aber möglich, dass IL-1 in der Kaskade von Entzündungsmediatoren nach TNF agiert, oder dass Aggregate aus fehlerhaft zusammengesetzten TNF-Rezeptoren über intrazelluläre Signale eine vermehrte IL-1-Produktion stimulieren. Zu den klinischen Symptomen zählen Fieber, Hautausschläge, Gelenk- und Muskelschmerzen, abdominelle Beschwerden und eine monozytäre Fasziitis. Einzelne Patienten haben auf eine Behandlung mit Anakinra eine anhaltende, gute Therapieantwort gezeigt.

Blau-Syndrom

Das Blau-Syndrom ist eine autosomal dominant vererbte granulomatöse Erkrankung, die durch eine Mutation von NOD2 hervorgerufen wird. NOD2 ist ein Mitglied der NLR-Familie, die in die Aktivierung von NFKB involviert ist. Zu den klinischen Symptomen zählen eine Polyarthritis, Panuveitis, kraniale Neuropathien und Hautausschläge. Eine kausale Rolle von IL-1 in der Pathogenese dieser Erkrankung ist derzeit nicht restlos geklärt.

Nichtvererbbare autoinflammatorische Syndrome

Schnitzler-Syndrom

Das Schnitzler-Syndrom ist eine seltene Erkrankung, die durch Fieberepisoden, eine chronische Urtikaria und eine monoklonale Gammopathie gekennzeichnet ist. Zusätzlich können Arthralgien/ Arthritis, eine Lymphadenopathie, eine Hepatosplenomegalie und Gewichtsverlust auftreten. Eine Rolle von IL-1 in der Pathogenese der Erkrankung wird vermutet, der genaue Mechanismus ist derzeit jedoch nicht geklärt. Die Erkrankung kann mit verschiedenen immunsuppressiven Medikamenten behandelt werden, über einzelne Therapieerfolge mit Anakinra wurde berichtet.

Systemische juvenile idiopathische Arthritis (sJIA)

sJIA ist eine systemische, entzündliche Erkrankung, die durch das Auftreten von Fieberepisoden, Lymphadenopathie, Hautausschlägen, Arthritis und Serositis gekennzeichnet ist. Obwohl die genaue Entstehung der Erkrankung nicht geklärt ist, wird aufgrund von experimentellen Daten und der Datenlage aus klinischen Studien eine wichtige Rolle von IL-1β und IL-6 als Schlüsselzytokine in der Pathogenese angenommen. Anakinra und auch Canakinumab haben sich als wirksame Therapieoptionen bewährt. Anakinra scheint auch ein wirksames Therapeutikum zur Behandlung des Makrophagen-Aktivierungssyndroms darzustellen, das im Verlauf einer sJIA auftreten kann. Darüber hinaus kann Anakinra auch für die Behandlung der adulten Form der JIA (Morbus Still) erfolgreich eingesetzt werden.

Kristallinduzierte Arthritiden

Mikrokristalle aus Mononatriumurat und Kalziumpyrophosphatdihydrat sind die Auslöser der klassischen Arthritis urica bzw. der Pseudogicht. Beide Arten von Mikrokristallen können die Produktion von IL-1 durch Monozyten und Makrophagen über die Aktivierung der pro-IL1β-Transkription und des NALP3-Inflammasoms induzieren. Verschiedene Präparate, die IL-1 blockieren, darunter Anakinra, Rilonacept oder Canakinumab, haben sich in der Behandlung von kristallinduzierten Arthritiden als wirkungsvoll erwiesen oder befinden sich derzeit in klinischer Untersuchung.

Weitere mögliche Indikationen

Präliminäre Daten aus Anwendungsversuchen lassen an den Einsatz von IL-1-blockierenden Therapien auch in anderen Erkrankungen denken. Dazu zählt eine Perikarditis, die häufig im Rahmen von autoinflammatorischen und autoimmunologischen Erkrankungen auftritt. Ein gestörtes Gleichgewicht in der Balance von IL-1 und IL-1Ra wird in metabolischen Erkrankungen wie dem Typ-1- und Typ-2-Diabetes angenommen. Experimentelle Daten weisen auf eine Rolle von IL-1β in der Pathogenese des Type-II-Diabetes hin, zudem konnte gezeigt werden, dass eine Therapie mit Anakinra einen Abfall von glykosyliertem Hämoglobin bewirkt und die Produktion von Insulin steigert. Weiters zeigte eine Therapie mit Anakinra einen positiven Effekt in Myelompatienten und scheint auch in der Therapie der Atherosklerose wirksam zu sein.

Zusammenfassend konnte seit der Entdeckung von IL-1 seine kritische Rolle in der Pathogenese einer Reihe von entzündlichen Erkrankungen eindrucksvoll belegt werden. Trotz der eher mäßigen Wirksamkeit von IL-1-blockierenden Substanzen in der Behandlung der RA hat sich ihr Einsatz als umso wirksamer in der Behandlung einer Reihe von autoinflammatorischen Syndromen erwiesen. Zusätzliche Studien sind in diesem Bereich sicherlich notwendig, um auch den Einsatz von IL-1-Blockern in neuen Indikationen zu evaluieren.

Literatur:
– Arend WP et al., Immunological Reviews 2008; 223:20–38
– Gabay C et al., Nature Reviews Rheumatology 2010; 6:232–241
– UpToDate Inc. 2012