Hereditäre periodische Fiebersyndrome

Die klassischen „periodischen Fiebersyndrome“ (PFS) sind eine Gruppe von selten(er)en hereditären Erkrankungen, die durch das rezidivierende Auftreten von (sterilen) Fieberepisoden mit hohen Entzündungsparametern und unterschiedlichen klinischen Manifestationen in mehr oder minder konstanten Intervallen gekennzeichnet sind (Tab. 1). Daneben gibt es eine immer größer werdende Gruppe von Erkrankungen, die möglicherweise den „PFS“ (… im Sinne der „IL-1β-Überproduktion“) zuordenbar waren (Tab. 2).

Zugrunde liegende Gendefekte

Ursächlich liegen Gendefekte vor, welche zu Störungen von limitierenden Komponenten und Vorgängen im Entzündungsablauf führen. Ihnen gemeinsam ist die spontane oder auf Stimulation übermaßige Sekretion von IL-1β wodurch (periodische) „Autoinflammation“ möglich wird. Die zugrunde liegenden (meist hereditären) Gendefekte stehen in direktem Zusammenhang mit der „Inflammasom“-Komponente, einem hochmolekularen, regulativen Multiproteinkomplex, welcher u. a. die Aktivierung von IL-1β steuert. IL-1β induziert u. a. die Synthese von COX-2, Phospholipase A2, Nitritoxid-Synthase, wodurch u. a. über Prostaglandine die klassischen Entzündungssymptome (Fieber, Vasodilatation, Blutdruckabfall) ausgelöst werden. Der Erkrankungsbeginn liegt meist im Säuglings- und Kleinkindesalter (> Jugendliche, >> junge Erwachsene). Die verantwortlichen Gene, Genprodukte, der Vererbungsmodus (VM) und die Genmutanden-Lokalisationshäufigkeiten für eine rationelle genetische Untersuchung finden sich in der Tabelle 3.

Therapeutisches Vorgehen

Therapeutische Möglichkeiten (Tab. 4) bestehen allgemein in der Entzündungshemmung (Kortikoide, NSA, auch TNF-Blockade), Kolchizin bei FMF, Statine bei MKD (zur Reduktion des erhöhten Mevalonat-Anfalls, Hemmung der 3-H-3MG-CoA-Reduktase) und eher spezifisch in der IL-1β-Hemmung (Anakinra, Canakinumab, Rilonacept). Zur Behandlung der cryopyrinassoziierten Fiebersyndrome (FCU/FCAS, MWS, CINCA/NOMID) sind Rilonacept und Canakinumab als Orphan Drugs zugelassen, bei den restlichen zum Teil äußerst selten vorkommenden Erkrankungen sind verschiedene Zytokinhemmer lediglich im Sinne eines Heilversuches bzw. Off-Label-Uses anwendbar. Anakinra wird zunehmend off-label eingesetzt, prospektive Studien bei cryopyrinassoziierten Fiebersyndromen sind am Laufen. Auch neue IL-1β blockierende Substanzen wie Gevokizumab sind derzeit in klinischer Erprobung. Die große genetische Heterogenität, die vielfaltigen klinischen Ausprägungsformen und die geringe Prävalenz dieser Erkrankungen machen allgemeingültige Therapieempfehlungen genauso schwierig wie eine effiziente Studienrekrutierung.

Abklärungsalgorithmus

Genetische Untersuchungen können bei hochgradiger Verdachtsdiagnose diese bestätigen, die Ergebnisse sind aber keineswegs „100%ig“. Ohne typische klinische Symptomatik sind diese Untersuchungen kaum zielführend. Zur Optimierung der Vorgangsweise bei genetischen Untersuchungen zeigt Abbildung 1 ein Flussdiagramm, an dessen Beginn ein ‚score‘ zu berechnen wäre.