Neue Virus-Varianten: Mutationen und Selektionsdruck

Priv.-Doz. Dr. Monika Redlberger-Fritz: Ja, das ist korrekt. Im diagnostischen Influenza-Netzwerk konnten wir in dieser Saison in nur einer Probe Influenzaviren nachweisen. Eine weitere ­positive Probe stammte von einer sogenannten Nicht-Sentinel-Probe,­ d. h. einer Routine-Probe von einem Reiserückkehrer.
Bis Kalenderwoche 16/2020 wurden in der vorigen Saison alle Proben auch auf Influenza durchgetestet. Nachdem keine Influenza zirkulierte, wurde während der Sommermonate die Influenza-Überwachung pausiert. Seit Kalenderwoche 45/2020 testen wir wieder jede Probe auch auf Influenza A und B.

Seit 24. Februar letzten Jahres wurden über tausend Proben positiv auf SARS-CoV-2 getestet. In genauen Zahlen: Bis 7. März 2021 wurden in Summe 10.014 Proben untersucht, davon waren 1.248 SARS-CoV-2 positiv.

Unsere Proben wurden stichprobenmäßig schon laufend sequenziert (von Prof. Andreas Bergthaler, CEMM). Das läuft routinemäßig. Neu ist, dass seit Jänner alle positiven Proben des Sentinel-Netzwerks sequenziert werden.
Seit Mitte Jänner haben wir auch die Möglichkeit des Varianten-Screenings, um mittels PCR auf das Auftreten der neuen Virus-Varianten testen zu können. Auch das wird routinemäßig bei allen Sentinel-Proben durchgeführt.

Wir untersuchen im Screening zuerst auf die Mutation N501Y. Finden wir diese Variante, dann testen wir noch zusätzlich auf die Deletion 69/70, auf E484K und K417N bzw. K417T.

Ja, auch die südafrikanische und auch die brasilianische Variante tragen die 501-Mutation, ebenso die japanische.

Im Prinzip ist es nicht sehr aufwändig, man braucht nur die richtigen Primer und Sonden – diese kann man bestellen. Hat man diese, kann das Varianten-Screening relativ unkompliziert implementieren, vorausgesetzt, das Labor arbeitet routinemäßig mit Real-Time-Cycler-Maschinen.

Bei B1.1.7 sind im gesamten Genom 23 Mutationen zu verzeichnen, wovon wiederum 8 Mutationen das Surface-Protein, das Spike-Protein, betreffen. Die anderen sitzen verteilt in anderen Proteinen, beispielsweise im Nukleoprotein, im Membran-Protein etc. Diese Proteine sind aber in Hinblick auf die Antigenität etc. nicht ausschlaggebend.

Die B1.351-Variante zeigt insgesamt 9 biologisch signifikante Mutationen, wovon 6 im Spike-Protein liegen. Das sind auch jene Mutationen, die dazu geführt haben, dass B1.351 als ­Variant of Concern (sog. VOC) eingestuft wurde.

Vorausschicken muss man, dass SARS-CoV-2 ein RNA-Virus ist und als solches laufend mutiert. Das ist nichts Ungewöhnliches und war zu erwarten. Deshalb wird das Mutationsgeschehen auch laufend beobachtet. Zu beachten ist auch die Änderungsdynamik. Wir wissen, dass die Änderungsgeschwindigkeit bei Corona-Viren keine sehr hohe ist. Influenza-Viren zum Beispiel verändern sich genetisch wesentlich rascher als das Corona-Virus. Insofern ist es wichtig, aus der Diskussion auch die Tragik herauszunehmen.
B1.1.7 wurde auffällig, weil mit der sprunghaft stärkeren Verbreitung der Virus-Variante auch ein sprunghafter Anstieg der Erkrankungszahlen zu verzeichnen war. B1.1.7. wird daher auch als Variant of Concern (VOC) bezeichnet und muss beobachtet werden.

Ja, die erhöhte Infektiosität resultiert aus der Mutation N501Y, die eine Schlüsselstelle im Spike-Protein betrifft. Diese Mutation bewirkt, dass das Virus besser an den ACE2-Rezeptor andocken kann und dadurch auch mehr Viren in die Wirtszelle eindringen können und daher auch mehr Viren in der Zelle repliziert werden.

Die detaillierte Datenauswertung der österreichischen Daten von Prof. Ostermann und Prof. Popper zeigen eine Erhöhung der Infektiosität um 23 %.

Die Unterschiede liegen primär vor allem auf der Quantität und weniger in der Qualität. Erste Hinweise, dass es eventuell doch Unterschiede in der Pathogenität geben könnte, sind in den letzten Wochen aufgetaucht, diese sind allerdings noch nicht durch große wissenschaftliche Studien belegt. Man muss abwarten, bis die Datenlage klarer wird. Was sich derzeit herauskristallisiert, ist, dass der Altersdurchschnitt der Infizierten und auch der schwer an COVID-19 Erkrankten sinkt und damit auch mehr jüngere Personen betroffen sind.

Nein, das glaube ich nicht.

Die Dynamik von SARS-1 war eine ganz andere: Bei SARS-1 ist das Maximum der Virus-Ausscheidung erst rund um den 5. Krankheitstag zu verzeichnen. Zu diesem Zeitpunkt waren die Betroffenen bereits krank! Mit Symptombeginn haben sie nur wenig Virus ausgeschieden, und davor überhaupt nicht. Sobald jemand krank war, war er in Quarantäne. Dem entsprechend lag im Hinblick auf das Quarantänesetting eine viel einfachere Situation vor.
Hingegen besteht jetzt das Problem darin, dass es einerseits asymptomatische Personen gibt, die infektiös sind, und dass andererseits Erkrankte 1 bis 2 Tage vor dem Symptombeginn schon infektiös sind, d. h. bevor sie überhaupt selbst wissen, dass sie krank sind. Damit ist eine andere Grundvoraussetzung gegeben als bei SARS-1.

Mit der Mutation D614G, die zu einer Veränderung im Spike-Protein geführt hat, war bereits Anfang 2020 eine Virusmutante entstanden, die die Eigenschaft hatte, schneller und leichter übertragen werden zu können. Binnen ungefähr 12 Wochen wurde diese Mutante letztlich zum dominanten Virus der ganzen Welt und hat im Laufe der darauf folgenden Wochen andere Varianten komplett verdrängt.

B1.1.7 ist bereits die dominante Variante in vielen Ländern Europas, und auch in Österreich wird der Großteil der COVID-19-­Infektionen bereits von B1.1.7 verursacht. Im Moment (Stand 12. 3. 2021) sind z. B. fast 90 % der Infektionen im Burgenland durch B1.1.7 verursacht, 80 % in Salzburg und 70 % in Wien.

Viren werden eigentlich immer nach dem Ort benannt, wo sie erstmals detektiert werden. Ob sie tatsächlich dort entstanden sind, kann man nicht nachvollziehen.

Das Besondere an B1.1.7 ist die Vielzahl an Mutationen. Die plausibelste Erklärung, warum es über einen längeren Zeitraum zu einer solchen Anhäufung von Mutationen kommen kann, ist jene der verlängerten Persistenz in immunsupprimierten Personen und dem damit verbundenen Selektionsdruck.
Wir wissen, dass vor allem bei Immunsupprimierten das Virus über einen Zeitraum von 8 bis 16 Wochen im Körper weiterreplizieren kann. Wenn hier ein immunologischer Druck aufgebaut wird, können sogenannte „Escape“-Mutanten entstehen. Auch das kennen wir von anderen Viren, das ist nichts Ungewöhnliches.

Es kommt sehr stark auf die Grundzirkulation an. Je weniger zirkuliert, desto weniger Selektionsdruck wird aufgebaut. Hat jemand die Infektion durchgemacht, dann liegen bei ihm ­präformierte Antikörper vor. Je mehr Virus zirkuliert, umso wahrscheinlicher ist es, dass genau diese Person noch einmal mit einem leicht veränderten Virus in Berührung kommt.

Im Moment liegt der Hauptgrund vermutlich darin, dass weniger Selektionsdruck vorliegt als bei Influenza. Bei Influenza haben so gut wie alle, die über 8 Jahre alt sind, schon irgendwann Influenza durchgemacht. Sie können sich in den darauf folgenden 2 bis 3 Jahren nicht noch einmal mit demselben Virus infizieren, mit einem mutierten Virus hingegen schon. Damit herrscht in der Bevölkerung ein sehr starker Selektionsdruck für Influenza.
Dieser ist für die verschiedenen Influenza-Viren unterschiedlich. Die Änderungsgeschwindigkeit ist etwa bei Influenza-B-Viren sehr gering: Das Virus bleibt über Jahre hinweg relativ stabil; der Impfstoff muss nur alle paar Jahre angepasst werden. Auch bei Influenza-H₁-Viren musste der Impfstoff in den ersten Jahre überhaupt nicht und auch jetzt nur alle paar Jahre ein wenig adaptiert werden. Influenza B zirkuliert nur sehr selten dominant, dementsprechend gibt es hier auch nicht viel Selektionsdruck. Die jetzt zirkulierenden H₁-Viren, die die epidemische Saisonalität übernommen haben, gibt es – als Abkömmlinge der Schweinegrippe – erst seit 2009 in der Bevölkerung. Influenza H₃N₂-Viren hingegen gibt es bereits seit 1968 in der Weltbevölkerung, es finden laufend Neuinfektionen statt. Daher ist durchgehend ein großer Selektionsdruck gegeben, was in einer sehr raschen Änderungsgeschwindigkeit – wesentlich schneller als bei den H₁– oder B-Viren – ­resultiert.
Je länger ein Virus in der Bevölkerung sehr häufig epidemisch zirkuliert, desto größer wird der Selektionsdruck, und umso schneller wird die Änderungsgeschwindigkeit.

Ob jemand die Erkrankung durchgemacht hat oder geimpft ist, macht für den Selektionsdruck keinen Unterschied. Wesentlich für die Impfung ist jedoch: Durch die Impfung wird eine Grundimmunität aufgebaut, das bedeutet, dass sehr viele – je nach Impfstoff in bis zu 95 % der Geimpften – durch die Impfung ja geschützt sind und gar nicht mehr erkranken können. Das Virus kann sich im Körper des Betroffenen nicht replizieren oder in einem nur sehr begrenzten Ausmaß und wird damit auch nur seltener weitergegeben.

Vielen Dank für das Gespräch!