Ätiologie von Vulvakarzinomen


Plattenepithelkarzinome der Anogenitalregion sind etwa zur Hälfte durch onkogene humane Papillomaviren (HPV) induziert. Während die nicht-onkogenen HPV-Genotypen kein Krebsrisiko darstellen und die onkogenen Low-Risk-HPV-Genotypen nur in äußerst seltenen Fällen in Karzinomen nachweisbar sind, werden vulväre Plattenepithelkarzinome durch die High-Risk-Genotypen (HPV-HR), insbesondere HPV 16, hervorgerufen. HPV-negative Karzinome entstehen oft auf dem Boden fortgeschrittener Dermatosen (Lichen sclerosus und Lichen planus). Die Psoriasis stellt kein Karzinomrisiko dar. Sowohl die HPV-induzierten wie auch die HPV-negativen Vulvakarzinome entstehen über nicht-invasive Vorläuferläsionen, die vulvären intraepithelialen Neoplasien (VIN).

HPV-assoziierte Vulvakarzinome

Für die HPV-induzierte Karzinogenese bedarf es einer persistierenden und transformierenden HPV-HR-Infektion, wobei zwischen Infektion und Karzinomentstehung typischerweise eine Latenzphase von mehreren Jahren besteht. Die meisten HPV-Infektionen verlaufen klinisch stumm und nur ein kleiner Prozentsatz der infizierten Personen entwickelt eine VIN oder ein Karzinom. Die Bindung der viralen Onkoproteine E2, E6 und E7 an zellregulatorische Proteine der Keratinozyten erfolgt nach Integration des Virusgenoms in die menschliche DNA und führt zu einem Verlust der Zellzykluskon­trolle. Insbesondere der Verlust der Pause am G1-Zellzyklusstopp führt zur Proliferation der basalen und suprabasalen Keratinozyten (sog. „produktive Infektion“). Eine dauerhafte Inaktivierung des Zellzyklus bewirkt eine genetische Instabilität und unkontrollierte Proliferation (sog. „persistierende transformierende Infektion“), die letztendlich zur typischen basaloiden undifferenzierten VIN führt. Die VIN wird histologisch nach der Ausdehnung des dysplastischen proliferierenden Epithels unterteilt. Bei einer geringgradigen VIN ist die Dysplasie auf das untere Epitheldrittel beschränkt (VIN I). Da die VIN I eine hohe Rückbildungsrate hat, sollten diese Patientinnen nicht übertherapiert werden, sondern eine (wahrscheinliche) Remission abgewartet werden. Eine Ausbreitung der proliferierenden dysplastischen Keratinozyten auf die unteren 2/3 des Epithels wird als mittelgradige VIN (VIN II) bezeichnet. Ist das gesamte Epithel durch dysplastische Zellen ersetzt, spricht man von einer hochgradigen VIN (VIN III)/Carcinoma in situ. Auch für die VIN II besteht eine Chance auf Rückbildung (wenn auch wesentlich geringer als bei der VIN I), sodass engmaschige Kontrollen und Beobachtung für 6–12 Monate eine Therapieoption darstellen.

Dermatosen-assoziierte Plattenepithelkarzinome

Dermatosen-assoziierte, HPV-negative vulväre Plattenepithelkarzinome entstehen meist auf dem Boden lang bestehender, fortgeschrittener chronisch-entzündlicher Hauterkrankungen.
Die Psoriasis hat kein Karzinomrisiko, aber die Assoziation von Karzinomen mit Lichen sclerosus (veraltete Synonyme LSA, Kraurosis, Dystrophie) ist akzeptiert und mit Lichen planus (Synonym „Lichen ruber“ in Schleimhautläsionen und für erosiven Lichen planus) bekannt.

Lichen sclerosus und Lichen planus: Die Prävalenz des vulvären Lichen sclerosus beträgt bis zu 8 % in Österreich. Der Lichen sclerosus kommt in allen Altersstufen und bei beiden Geschlechtern vor und ist meist auf die anogenitale Haut beschränkt. Der Lichen planus dagegen kommt nur mit einer Prävalenz von 1–2 % vor. Er ist eine Systemerkrankung und kann auch extragenitale behaarte Haut, Schleimhäute und Nägel befallen. Der Prozentsatz von ausschließlich anogentialen Manifestionen eines Lichen planus ist unbekannt. Der Lichen planus manifestiert sich in der Vulva in der behaarten Haut von Mons pubis und der großen Schamlippen und in der modifizierten Mukosa der interlabialen Sulci und kleinen Labien mit Plaques und Papeln. Am Introitus vaginae und in der Vagina findet man den erosiven Lichen planus (Abb. 1). Sowohl der Lichen sclerosus als auch der Lichen planus sind Erkrankungen, die durch Lymphozyteninfiltrate nach einer überschießenden Reaktion auf ein Antigen hervorgerufen werden. Derzeit sind aber weder für den Lichen sclerosus noch für den Lichen planus krankheitsspezifische Laborwerte oder krankheitsspezifische Autoantikörper identifiziert. Auffällig ist die hohe Ko-Morbidität mit systemischen Autoimmunerkrankungen – mit krankheitsspezifischen Autoantikörpern (Hashimoto-Thyroiditis, Autoimmungastritis) und ohne solche (Psoriasis und Vitiligo). In Biopsaten von Dermatosen und assoziierten HPV-negativen Karzinomen findet sich ein dichtes lymphohistiozytäres Entzündungsinfiltrat (= hohe Aktivität) mit Lymphozyten, die einen monoklonal rearrangierten T-Zell-Rezeptor-gamma-Lokus aufweisen. Das Entzündungsinfiltrat kann durch entsprechende Behandlung reduziert werden und der Lichen sclerosus in lang dauernde Remissionen gebracht werden.


Dermatosen-assoziierte, HPV-negative Karzinome auch bei jungen Frauen: Der vulväre Lichen sclerosus und Lichen planus sind keine Erkrankungen der alten Frau. Ganz im Gegenteil, die Erkrankungen beginnen oft im Kindesalter oder Adoleszenz. Entsprechend können sich Dermatosen-assoziierte, HPV-negative Karzinome auch bei jungen Frauen entwickeln, meist nach langjährigen Verläufen von oft nicht diagnostiziertem Lichen sclerosus und Lichen planus. Die Dauer der Erkrankung, die Aktivität, das schnelle Fortschreiten der Erkrankung sind entscheidender für die maligne Entartung als das Alter der Patientin. Die jüngste Patientin, bei der ich ein Lichen-­sclerosus-assoziiertes Vulvakarzinom befundet habe, war 23 Jahre jung. Um die Morbidität und womöglich auch das Risiko einer malignen Entartung zu reduzieren, sind eine frühzeitige Erkennung der Dermatosen mit frühzeitiger adäquater Behandlung, d. h. einer Reduktion der Aktivität (= des Entzündungsinfiltrates) empfehlenswert. Es gibt gut dokumentierte Therapieansätze, um dieses Ziel zu erreichen. 


Transformationsrisiko und Vorstufen: Obwohl die Assoziation von Lichen sclerosus mit anogenitalen Karzinomen gut dokumentiert ist, kann das individuelle, aber auch das Gesamtrisiko einer malignen Transformation im anogenitalen Lichen sclerosus nur geschätzt werden. In der bis zu 30 Jahre alten Literatur wird es bei Frauen mit bis zu 5 % angegeben, allerdings wird es heutzutage von Experten der International Society for the Study of Vulvar Disease (ISSVD) jedoch als wesentlich niedriger (zwischen 1–2 %) angenommen. Der Lichen planus in behaarter Haut hat kein Karzinomrisiko, in der oralen und ösophagealen Schleimhaut wurde jedoch ein Risiko zwischen 0,5 und 5 % beschrieben. Das Karzinomrisiko im anogenitalen Lichen planus ist derzeit nicht bekannt. Während sich HPV-induzierte Karzinome über die langsam progrediente HPV-positive VIN entwickeln, entstehen Dermatosen-assoziierte Karzinome (Abb. 2) über schnell fortschreitende, hochdifferenzierte, HPV-negative intraepitheliale Läsionen, die sog. differenzierte VIN (d-VIN). Die ursprüngliche Beschreibung der d-VIN stammt aus dem Jahr 1965, damals wurde sie simplex/differentiated squamous cell carcinoma genannt. Wichtig ist, dass die d-VIN in-situ als ein „High grade“-Läsion erkannt und behandelt wird. Klinisch ist die d-VIN eine flache oder hyperkeratotische Plaque innerhalb einer Läsion von Lichen sclerosus oder Lichen planus. Histologisch sind diese Läsionen so hoch differenziert, dass sie in Biopsien nicht immer als hochaggressive Vorläuferläsionen erkannt werden. d-VIN wird selten vor Auftreten eines Erstkarzinoms an der Vulva diagnostiziert, aber in Vulvektomiepräparaten für Dermatosen-assoziierte Karzinome lässt sich die d-VIN im Randbereich der invasiven Karzinome in mehr als 50 % nachweisen. 


Karzinomnachsorge bei residuellem Lichen: Vulvakarzinome werden heutzutage entsprechend den deutschen/österreichischen Guidelines mit einem geringen Sicherheitsabstand von 1 cm entfernt, während in den anderen Ländern ein minimaler Resektionsrand von 2 cm gefordert wird. Daher werden viele Patientinnen mit residuellen Dermatosen in die klinische Nachsorge entlassen. In der Steiermark entwickelte jede 2. Frau in der residuellen Dermatose ein neuerliches invasives Karzinom, meist innerhalb von 6–18 Monaten. Biopsate von Vorläuferläsionen dieser HPV-negativen De-novo-Karzinome zeigten d-VIN. Lange Latenzphasen zwischen Erst- und Zweitkarzinom von über 6 Jahren korrelierten mit dem Ausmaß der ursprünglichen Resektion (= Hemi- und komplette Vulvektomien). Eine Vulvakarzinompatientin mit residuellem Lichen sclerosus/Lichen planus muss daher als Hochrisikopatientin für ein Zweitkarzinom betrachtet werden und braucht engmaschige onkologische Nachsorge. Speziell bei Dermatosen-assoziierten, HPV-assoziierten Karzinomen kommt es zum schnellen Fortschreiten einer d-VIN zu invasivem Karzinom mit Metastasierung von einzelnen Tumorzellen. In Sentinellymphknoten von Vulvakarzinomen konnten Einzelzellen mit der Fähigkeit zur Proliferation nachgewiesen werden. Daher wird beim Vulvakarzinom bereits der Nachweis einzelner intraparenchymaler kernhaltiger Tumorzellen als metastatischer Befall gewertet, der eine weitere Behandlung der Leisten erfordert. Im Gegensatz dazu gelten z. B. beim Mammakarzinom erst Tumorabsiedelungen > 2 mm als Indikation für eine axilläre Lymphadenektomie bzw. weiterführende Therapie. Zur Identifizierung einzelner Zellen empfiehlt die Groningen International Study on Sentinel Lymph Node Procedure in Vulvar Cancer (GROINSS) die Aufarbeitung radioaktiv markierter Sentinellymphknoten zur Gänze in 300 µm Abstand mit HE- und immunhistochemischen Färbungen mit Antikörper gegen Zytokeratin. 


Fazit: Auf keinen Fall darf das Risiko einer malignen Entartung in den anogenitalen Dermatosen Lichen sclerosus und Lichen planus ignoriert werden. Erkrankten Frauen sollte die Möglichkeit einer entsprechenden Vorsorge- bzw. Nachsorgeuntersuchung an einem spezialisierten Zentrum bzw. in einer spezialisierten Praxis angeboten werden.