Pharmaka mit erhöhtem Osteoporoserisiko – Bone-Health-Management unter Aromatasehemmern bei Mammakarzinom

Aromatasehemmer und Knochenstoffwechsel

Sinkende Östrogenspiegel als Gefahr für den Knochen: Aromatase, ein Enzym der Cytochrom-P-450-Superfamilie und ein Produkt des CYP19-Gens, ist für die Umwandlung von Androgenvorstufen in Östrogene sowohl im Ovar als auch in der Nebenniere, in Fett, Muskel, Haut und in der Leber verantwortlich. Dies ist jedoch nur in der Postmenopause in ausreichendem Ausmaß der Fall. Aromatasehemmer (AI) haben aufgrund ihrer besseren Wirksamkeit und der geringeren Nebenwirkungen Tamoxifen sowohl im metastasierten als auch im adjuvanten Setting bei der postmenopausalen Patientin ersetzt. Da Östrogene einen negativ-regulatorischen Effekt auf die Knochenresorption ausüben, verursacht jede Senkung des Östrogenspiegels ein Absinken der Knochendichte.

Evidenz für ein erhöhtes Frakturrisiko: Da AI die Östrogenproduktion – in der Postmenopause – bis zu 90 % senken, können sie Osteopenie, Osteoporose und eine erhöhte Frakturrate verursachen. In-vitro-Untersuchungen konnten auch im Knochengewebe (in den Osteoblasten) Aromataseaktivität nachweisen, sodass AI nicht nur durch Senkung des peripheren Östrogenspiegels auf das Knochengewebe wirken. Dies wurde von 6 großen randomisierten Studien (ATAC, BIG 1-98, IES, ABCSG-8/ARNO 95, MA.17) und deren Knochensubprotokollen sowohl für steroidale als auch nicht-steroidale AI gezeigt. Generell kann man davon ausgehen, dass AI die Knochendichte nach 2-jähriger Einnahme um ca. 5 % senken, aber nach 5-jähriger Einnahme das Frakturrisiko um denselben Prozentsatz ansteigt. Nach 5-jähriger AI-Therapie entwickeln ca. 20 % der Frauen mit normaler Knochendichte am Beginn der Therapie eine Osteopenie, jedoch bei keiner Patientin trat eine manifeste Osteoporose auf. Somit nimmt Bone-Health-Management in der Behandlung des Mammakarzinoms einen wichtigen Platz ein.

Kriterien für begleitende Bisphosphonat-Therapie

Die ASCO-Guidelines zur Aufrechterhaltung der Knochendichte bei Frauen mit Mammakarzinom nehmen als Indikator für eine antiresorptive Therapie nur den T-Score ≤ –2,5. Die Osteoporosis Treatment Guidelines der National Osteoporosis Foundation (NOF) und der WHO betonen die Wichtigkeit, andere Risikofaktoren zu beachten (Abb. 1).
P. Hadji konnte in einem Review 8 Risikofaktoren identifizieren, die eine erhöhte Frakturrate erwarten lassen und eine Bisphosphonattherapie neben einer Aromatasehemmertherapie nahe legen (Tab.).

Wirksamkeitsevidenz für eine antiresorp tiven Therapie unter AI: Die derzeitige Evidenz aus klinischen Studien zeigt, dass Patientinnen mit Mammakarzinom, die AI erhalten, ein mehrfach erhöhtes Risiko für Frakturen haben. Auch die Auswahl der therapeutischen Konsequenzen ergibt sich auf Basis von großen prospektiven Studien. Kalzium-, Vitamin-D-Einnahme und sportliches Training konnten die Knochendichte bei gesunden postmenopausalen Frauen aufrechterhalten (NORA-Studie). Orale und intravenöse Bisphosphonate konnten therapiebedingte Osteopenie und Osteoporose bei Frauen mit Mammakarzinom und endokriner Therapie verhindern (ABCSG-12). Die Identifikation von Patientinnen mit einer AITherapie, die eine antiresorptive Therapie benötigen, sollte aufgrund der Risiko faktoren und der Knochendichtemessung entschieden werden (Abb. 2).

Osteoprotektive Therapie und Monitoring: Alle Patientinnen, die mit einer Aromatasehemmertherapie beginnen, sollten den ASCO-Guidelines entsprechend Kalzium- und Vitamin-DSubstitution erhalten. Jede Patientin mit einem T-Score > –2 und keinen Risikofaktoren sollte alle 2 Jahre die Knochendichte überprüfen lassen. Sollte die Knochendichte um mehr als 5 % absinken, ist eine Bisphosphonattherapie indiziert, wobei alle 2 Jahre eine Kochendichtemessung durchgeführt werden sollte.

Bisphosphonate schon „upfront“? Patientinnen mit AI-Therapie, die 2 zusätzliche Risikofaktoren aufzeigen, sollten „upfront“ eine Bisphosphonattherapie erhalten. Die Ergebnisse der 36-Monate-Analyse der Z-FAST-Studie ergaben einen Trend für eine Reduzierung der Frakturrate unter einer generellen Upfront- Zoledronat-Gabe. Es müssen jedoch die Langzeitdaten der großen Studien Z-FAST, ZO-FAST und E-ZO-FAST abgewartet werden.
Da in der metastasierten Erkrankung Denosumab, ein RANKLAntikörper, eine gewisse Überlegenheit gegenüber Bisphos – phonaten gezeigt hat, darf man gespannt auf die Ergebnisse der ABCSG-18-Studie warten, die den Stellenwert von Deno sumab in der adjuvanten Situation überprüft.

Literatur bei der Verfasserin