Innovative Wirkungsweise und Therapieoption – Denosumab bei postmenopausaler Osteoporose

Der von Osteoblasten sezernierte RANKL ist ein Schlüsselmolekül des Knochenabbaus. Bindet RANK-Ligand an seinen Rezeptor RANK, wird die Kaskade für die Bildung, Aktivierung und das Überleben von Osteoklasten ausgelöst. Im Organismus wird RANKL durch seinen Gegenspieler Osteoprotegerin (OPG) reguliert. Befinden sich RANKL und OPG im Gleichgewicht, so halten sich Knochenformation und Knochenresorption die Waage. Durch das Östrogendefizit in der Menopause kommt es zu einer Überexpression von RANKL. Dies hat eine verstärkte Aktivität der Osteoklasten und damit einen gesteigerten Knochenabbau zur Folge.
Hier setzt das neue Osteoporose-Präparat Denosumab (Prolia®) in einem neuartigen Therapieansatz an.

Denosumab wirkt als RANKL-Inhibitor analog dem physiologisch vorkommenden OPG, bindet spezifisch an RANKL und hemmt so die Bildung, die Funktion und die Aktivität der Osteoklasten. Im Gegensatz dazu binden Bisphosphonate an Kalziumhydroxylapatit an der Knochenoberfläche. Sie werden von den Osteoklasten resorbiert und stören so deren Funktionsfähigkeit. Die grundlegenden Unterschiede im Wirkmechanismus bestehen also darin, dass Denosumab die Differenzierung von Osteoklasten aus Progenitorzellen hemmt, während Bisphosphonate reife Osteokasten inaktivieren, die Anzahl der Osteoklasten selbst aber nicht verringern können (Abb. 1).

Effektive Reduktion des Frakturrisikos: Die Zunahme der Knochendichte und eine Senkung des Frakturrisikos durch Denosumab konnte in mehreren großen klinischen Studien gezeigt werden.
In einer großen Phase-III-Studie, die etwa 8.000 Patientinnen mit postmenopausaler Osteoporose (T-Score –2,5 bis –4,0) umfasste, erhielten die Patientinnen über 3 Jahre randomisiert entweder 60 mg Denosumab, subkutan 1-mal alle 6 Monate, oder Placebo. Im Vergleich zu Placebo senkte Denosumab signifikant die Frakturrate: Das Risiko vertebraler Frakturen verringerte sich um 68 %, das von Hüftfrakturen um 40 % und das von nicht-vertebralen Frakturen um 20 %.
In einer Substudie wiesen die Patientinnen nach 36 Monaten im Denosumab-Arm im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patientinnen einen signifikanten Anstieg der Knochen ¬dichte im Lendenwirbel um 9,2 % und in der Hüfte um 6,0 % auf. In zidenz und Form unerwünschter Ereignisse waren in der Denosumab-Gruppe ähnlich wie in der Placebogruppe. Das Risiko für Tumorerkrankungen, Infektionen, Herz-Kreislauf- Erkrankungen oder verzögerte Frakturheilung war nicht erhöht.¹

Signifikante Zunahme der Knochendichte von Denosumab gegenüber einem Standardbisphosphonat: In einer doppelblinden Phase-III-Studie über 12 Monate wurde Denosumab (60 mg subkutan alle 6 Monate) im Vergleich mit Alendronat (70 mg wöchentlich) hinsichtlich des Effektes auf die Knochendichte bei nicht vorbehandelten, postmenopausalen Frauen mit Osteoporose untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass die Therapie mit Denosumab zu einer signifikanten Zunahme der Knochendichte im Vergleich zu Alendronat führte, und zwar an allen untersuchten Stellen des Skeletts, wie Hüfte, Lendenwirbelsäule, Trochanter, Schenkelhals und distalem Radius (Abb. 2). In Bezug auf Nebenwirkungen gab es auch keine Unterschiede zwischen den beiden Therapiegruppen.²

Wirksamkeit auch bei vorbehandelten Patientinnen: Eine andere Phase-III-Studie untersuchte die Wirksamkeit von Denosumab (60 mg subkutan alle 6 Monate) gegenüber Alendronat (70 mg 1-mal pro Woche) bei Patientinnen mit postmenopausaler Osteoporose, die seit mehr als 6 Monaten mit Alendronat vorbehandelt waren. Die Patientinnen in dieser Studie wurden entweder auf Denosumab umgestellt oder behielten ihre Bisphosphonat-Therapie bei. Dabei erhöhte Denosumab die Knochendichte an allen untersuchten Messpunkten nach einem Jahr wesentlich stärker als Alendronat.³

Als Prolia® seit Mai 2010 zugelassen: Denosumab (Prolia®) ist seit Mai 2010 zur Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Frakturrisiko zugelassen ebenso wie zur Behandlung der Osteoporose bei Männern mit Prostatakarzinom nach Hormonablationstherapie.

ZUSAMMENFASSUNG: Die Wirkmechanismen des RANKLInhibitors Denosumab und der Bisphosphonate unterscheiden sich grundlegend. Während Denosumab die Differenzierung von Osteoklasten hemmt, blockieren Bisphosphonate Osteoklasten, können ihre Differenzierung aber nicht beeinflussen. Mit Denosumab (Prolia®) liegt eine Therapiemöglichkeit bei postmenopausaler Osteoporose vor, die wirksam das Frakturrisiko senkt und sehr gut verträglich ist. Nicht zuletzt lässt die subkutane Verabreichung alle 6 Monate eine höhere Compliance erwarten.

¹ Cummings S.R., Martin J.S., McClung M.R. et al.: Denosumab for prevention of frac – tures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2009; 361:756-765
² Brown J.P., Roux C., Benhamou L.: Comparison of the Effect of Denosumab and Alendronate on BMD and Biochemical Markers of Bone Turnover in Postmenopausal Women With Low Bone Mass: A Randomized, Blinded, Phase
³ Trial. J Bone Miner Res 2009; 24:153-161 3 Kendler D.L., Roux C., Benhamou C.L. et al.: Effects of Denosumab on Bone Mineral Density and Bone Turnover in Postmenopausal Women Transitioning from Alendronate Therapy. J Bone Miner Res 2010; 25:72-81