HPV-Infektionen – Therapie von Zervixkarzinom- Vorstufen mit Imiquimod

Aufgrund der hohen Spontanremissionsrate der CIN 1 besteht die Therapie der Wahl aus einem abwartenden Management bis zu 2 Jahre mit Kontrollen alle 4–6 Monate. Die Standardtherapie der persistierenden CIN 2 bzw. der CIN 3 stellt die Konisation dar. Da die CIN 2/3 typischerweise mit einer HPV-Infektion durch Hochrisiko- Typen assoziiert ist und die chirurgische Entfernung oft zu keiner vollständigen Elimination der HPV führt, ist die postoperative Rezidivrate mit ca. 6–18 % relativ hoch. Darüber hinaus besteht bei einem invasiven Eingriff die Gefahr perioperativer (Infektion, Blutung in 2–10 % der Operationen) und postoperativer (erhöhtes postoperatives Frühgeburtsrisiko) Komplikationen.

Imiquimod (Aldara®): IMQ, ein Toll-like-Rezeptor-7-Agonist, führt zu einer Hochregulierung von Interferon alpha und einer Aktivierung dendritischer Zellen. Dies führt zu einer erhöhten Regression und Remission (ano)genitaler Dysplasien. Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit lokaler IMQ-Therapie über 16 Wochen mit Patientinnen mit VIN 2/3 zeigte eine Regressionsrate von 69 % in der Imiquimod- Gruppe verglichen mit 4 % in der Placebogruppe. Die Applikation mittels Suppositorien wurde insbesondere bei Patienten mit analer intraepithelialer Neoplasie (AIN) evaluiert. In einer prospektiven Studie, bei der 28 Patienten eine lokale Imiquimod-Therapie wegen AIN erhielten, zeigte sich eine gute Verträglichkeit und eine Remissionsrate von 61 %.

Imiquimod bei CIN: Bezüglich der IMQ-Therapie einer CIN liegen derzeit 2 Studien vor. In einer Studie wurde die Wirksamkeit von Imiquimod bei CIN 2/3 mit vorliegender HPVHochrisiko- Infektion bei 60 Frauen mit CIN 2/3 evaluiert. Im Rahmen dieser doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierte Studie erhielten die Patientinnen entweder eine 16-wöchige Therapie mit IMQ-Vaginalsuppositorien oder mit Placebo-Vaginalsuppositorien. Dabei zeigten sich erhöhte Remissionsraten in der IMQGruppe (IMQ: 73 %, Placebo: 39 %; p = 0,009). Auch die klinische relevante Remissionsrate (= Regression auf CIN 1 oder Komplettremission) war in der IMQ-Gruppe deutlich höher als in der Placebogruppe (IMQ: 47 %, Placebo: 14 %; p = 0,008). Darüber hinaus zeigte sich in einer Subgruppenanalyse, dass IMQ nicht nur bei nicht HPV-16-positiven Läsionen (Regressionsrate 80 %), sondern auch bei HPV-16-positiven (Regressionsrate 82 %) wirkt. Dies unterstreicht die Wirksamkeit von IMQ, da HPV-16-positive Läsionen mit einem erhöhten Persistenz- und Progressionsrisiko assoziiert sind und IMQ auch in dieser Hochrisiko- Subgruppe eine ausgezeichnete Wirksamkeit zeigte.
In einer zweiten randomisiert-kontrollierten Studie wurde der Einfluss von IMQ auf die Rezidivrate nach Konisation untersucht. Hierzu wurden 56 Patientinnen mit CIN 1–3 in zwei Gruppen randomisiert: die Kontrollgruppe erhielt eine Konisation, die Behandlungsgruppe erhielt vor der Konisation eine 5-malige Applikation von IMQ im Abstand von 3–4 Tagen. Der primäre Endpunkt war die Persistenz bzw. das Wiederauftreten einer CIN 1–3 bzw. eines Zervixkarzinoms. Initial war eine Population von 152 Patientinnen geplant. Die Studie wurde jedoch aufgrund der langsamen Rekrutierung vorzeitig geschlossen. Bei dieser ungeplanten vorzeitigen Analyse zeigten sich idente Persistenz-/Rezidivraten in beiden Gruppen (Gruppe Konisation: 14,3 %, Gruppe IMQ + Konisation: 14,3 %).

ZUSAMMENFASSUNG: Da die Inzidenz der CIN bei jungen Frauen zwischen dem 25.–35. Lebensjahr zunehmend steigt und das durchschnittliche mütterliche Alter bei der ersten Schwangerschaft ebenfalls steigt, gewinnt das erhöhte Risiko einer Frühgeburt nach Konisation zunehmend an Bedeutung. Dadurch steigt auch der Bedarf an einer medikamentösen Therapiealternative zur Konisation. IMQ zeigt diesbezüglich erste vielversprechende Daten und dürfte sehr wirksam in der Therapie einer CIN 2/3 sein. Für den klinischen Einsatz bedarf es jedoch noch weiteren Studien, um diese ersten vielversprechenden Daten zu bestätigen.