Assoc.-Prof. Priv.-Doz. Dr. Maria-Theresa Krauth
Universitätsklinik für Innere Medizin I, Medizinische Universität Wien/AKH
In dieser Session wurden neue Studiendaten bei Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom (NDMM) und Patienten mit rezidivierter/refraktärer Erkrankung (RRMM) vorgestellt.
Der erste Beitrag der Session beschäftige sich mit dem Proteasomeninhibitor (PI) Ixazomib, der im Rahmen der Tourmaline-MM3-Studie als Erhaltungstherapie bei NDMM-Patienten nach autologer Stammzelltransplantation (ASCT) untersucht wurde. Bisher ist nur eine Substanz – nämlich Lenalidomid – als Erhaltungstherapie zugelassen. Unter Ixazomib-Therapie kam es zu einer 39 %-igen Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) verglichen mit Placebo. Dieser Effekt zeigte sich über alle Subgruppen hinweg, besonders erwähnenswert sind die über 60-jährigen Patienten, Patienten mit höheren ISS-Stadien und Patienten mit Hochrisiko-Zytogenetik. Patienten im Ixazomib-Arm konnten ein tieferes Ansprechen verglichen mit jenen im Placebo-Arm erreichen. Auch unabhängig vom minimal residual disease (MRD)-Status bei Studieneinschluss war das PFS unter Ixazomib länger.
Die Therapie war gut verträglich, es traten keine neuen Sicherheitssignale auf, die Toxizität war relativ gering, die Rate an sekundären Primär-Malignomen war im Vergleich zu Placebo nicht erhöht. Auch die Lebensqualität war unter Ixazomib-Therapie gut. Zusammenfassend stellt Ixazomib möglicherweise in Zukunft eine Alternative zur zugelassenen Therapie mit Lenalidomid dar.
Im zweiten Beitrag wurden die Daten der Myeloma-XI-Studie präsentiert, die zwei Induktionstherapien mit einem immunmodulierenden Wirkstoff bei NDMM-Patienten vor einer ASCT (Cyclophosphamid, Thalidomid, Dexamethason [CTD] und Cyclophosphamid, Lenalidomid, Dexamethason [CRD]) verglich. Zusätzlich wurde eine Quadruplet-Kombination bestehend aus Carfilzomib, Cyclophosphamid, Lenalidomid und Dexamethason (KCRD) vor ASCT als 3. Studienarm untersucht. Weiters wurde die Erhaltungstherapie mit Lenalidomid nach ASCT mit reiner Observanz verglichen.
Unter CRD konnten im Vergleich zu CTD höherer Gesamtansprechraten sowie ein längeres progressionsfreies Überleben (PFS) erreicht werden. Die Kombination KCRD erzielte eine weitere Verbesserung des PFS verglichen mit der Dreifachkombination, auch bei Hochrisikopatienten. Auch hinsichtlich des Gesamtansprechens war KCRD CRD/CTD überlegen. Dementsprechend waren nach KCRD-Therapie mehr Patienten für die ASCT geeignet als unter CRD/CTD. Das höhere Ansprechen unter KCRD konnte vor und 100 Tage nach der ASCT gezeigt werden. Die Behandlung mit Carflizomib hat in dieser Studie nicht zu einer Zunahme von kardialen Nebenwirkungen geführt. Die Therapie war insgesamt gut verträglich.
Eine Phase-II-Studie, die eine Behandlung mit Ixazomib, Lenalidomid, Dexamethason und Daratumumab (IRd-Dara) bei NDMM-Patienten untersuchte, wurde in dieser Session ebenfalls präsentiert. Es konnten sowohl Patienten, die für eine ASCT geeignet, als auch solche, die nicht geeignet waren an dieser Studie teilnehmen. Das beste Gesamtansprechen (sehr gutes partielles Ansprechen oder besser) lag bei 69 %. Das Ansprechen wurde mit zunehmender Anzahl an Behandlungszyklen tiefer. Hinsichtlich der Stammzell-Sammlung traten keine negativen Signale auf. Die Behandlung war insgesamt gut verträglich, die Rate an Dosisreduktionen war gering.
Die Phase-III-Studie MM-PI-0752 untersuchte die Effektivität einer Behandlung mit Lenalidomid + Dexamethason (Induktion) gefolgt von einer Lenalidomid-Erhaltungstherapie (Rd-R) bei älteren NDMM-Patienten, die mithilfe des IMWG (international myeloma working group)-Frailty-Score als intermediär-fit eingestuft wurden. Die Vergleichsgruppe erhielt kontinuierlich Rd.
Die beiden Behandlungsarme (medianes Alter 75 im Rd-R- und 76 im Rd-Arm) unterschieden sich nicht signifikant hinsichtlich der Wirksamkeit, die kontinuierliche Rd-Gabe erwies sich allerdings als etwas toxischer verglichen mit dem Rd-R-Regime. Ein Frailty-Adjustment bei älteren Patienten scheint insgesamt sinnvoll, um die optimale Strategie für eine Langzeitbehandlung zu finden.
Die Behandlung von Patienten im ersten Relaps oder primär refraktärer Erkrankung mit einer Kombination aus Carflizomib vs. Bortezomib – jeweils in Kombination mit Cylcophosphamid und Dexamethason (KCD vs. VCD) – wurde in der Phase-II-Studie Muk Five untersucht. Nicht nur die Nicht-Unterlegenheit, sondern auch die Überlegenheit der KCD-Therapie gegenüber der VCD-Therapie hinsichtlich des Gesamtansprechens und dem Anteil an Patienten mit MRD-Negativität wurde in der Studie gezeigt. Dies galt auch insbesonders für Hochrisikopatienten.
Eine weitere Phase-II-Studie, die die Behandlung von stark vorbehandelten Patienten mit RRMM mit einer Kombination aus Venetoclax, Carfilzomib und Dexamethason (VenKd) untersuchte, wurde vorgestellt. Die wichtigste Botschaft dieser Präsentation war die gute Verträglichkeit von Venetoclax, auch in Kombination mit Carfilzomib. Sowohl Standard- als auch Hochrisikopatienten sprachen sehr gut auf die Behandlung an (Gesamtansprechrate 78 %) und auch PI, IMID sowie doppelt-refraktäre Patienten. Die Ansprechrate bei Patienten mit einer Translokation t(11,14) betrug 100 %.
Die Botschaft dieser Session im Allgemeinen war, dass die Mehrfach-Kombination verschiedener Wirkstoffe generell gut verträglich ist und eine gute Wirksamkeit zeigt. Die Zugabe neuer Substanzen – etwa Proteasomeninhibitoren oder Antikörper – zur konventionellen Therapie bringt einen Vorteil bei den Ansprechraten und PFS. Bestimmte Patientengruppen – etwa Hochrisikopatienten und ältere Patienten – gewinnen in den Studien immer mehr an Bedeutung und profitieren von den neuen Therapiemöglichkeiten.