Platine, PARP-Inhibitoren, Immuntherapie oder Kombinationen?

Triple-negativer Brustkrebs (TNBC)

Etwa 10–15 % der Mammakarzinome sind durch die fehlende Expression des Östrogen- und Progesteronrezeptors und durch nichtamplifizierte HER2-Expression charakterisiert und werden als „triple-negativ“ bezeichnet (TNBC).¹ Dieser Subtyp ist meist  mit einer aggressiveren Biologie, höheren Rezidivrate und schlechterem Outcome im Vergleich zu den anderen Subtypen vergesellschaftet und wird typischerweise im jüngeren Alter diagnostiziert.²

Anhand von Genexpressionsanalysen kann eine weitere Klassifizierung in zumindest vier Subtypen erfolgen, die sich unter anderem in Bezug auf Histomorphologie, Therapiean­sprechen und Prognose unterscheiden.³ In der Behandlung des frühen TNBC wird die (neo)adjuvante Chemotherapie empfohlen.^4–6 Neben der Größenreduktion mit erleichterter Resektabilität und Eliminierung von Mikrometastasen sind das Erheben des Tumoransprechens als prognostische Information oder die Beurteilung neuwertiger Substanzen in Hinblick auf ihre Wirksamkeit weitere Vorteile des neoadjuvanten Managements. Das Erreichen einer pathologischen kompletten Remission (pCR) ist mit einem besseren Überleben assoziiert und wird daher meist als primärer Studien­endpunkt definiert.⁷

Prädiktive Biomarker

Die Tumorsuppressorgene BRCA1 und BRCA2 spielen in der DNA-Reparatur über homologe Rekombination eine wichtige Rolle. Das Vorliegen einer BRCA-Keimbahnmutation oder eines homologen Rekombinationsmangels (HRD) ist mit einer erhöhten Sensitivität gegenüber Chemotherapie sowie besserem Outcome assoziiert.⁸ Außerdem steht im metastasierten Setting die Substanzklasse der PARP-Inhibitoren zur Verfügung. Durch Inhibition von Poly-­ADP-­Ribose-Polymerasen (PARP) kommt es in weiterer Folge zu Doppelstrangbrüchen, die mithilfe homologer Rekombination repariert werden. Bei Tumorzellen in BRCA1/2-Mutationsträgerinnen fehlen meist Komponenten der homologen Rekombinationsreparatur, und es kommt bei zunehmender genomischer Instabilität schließlich zur Apoptose der Tumorzellen. Die ABCSG-45-Studie untersucht gerade die Wirksamkeit des PARP-Inhibitors Olaparib in Kombination mit Chemotherapie im neoadjuvanten Setting bei Patientinnen mit TNBC und positivem HRD-Status (www.abcsg.org).
Der Einzug von Checkpoint-Inhibitoren in die Behandlung des TNBC basiert unter anderem auf der vermeintlich höheren Immunogenität dieser Tumoren und dem höheren Anteil von intratumoralen Tumor-infiltrierenden T-Lymphozyten (TILs).^9, 10 Der Nachweis von PD-L1-Positivität („programmed death receptor ligand 1“) auf den Immunzellen ist mit höheren pCR-Raten im frühen Setting und einem längeren Überleben im metastasierten Setting assoziiert.¹⁰ Aufgrund unterschiedlicher Nachweismöglichkeiten der PD-L1-Expression sind weitere prädiktive Biomarker wie etwa die Tumormutationslast (TMB) wünschenswert und Gegenstand von Untersuchungen.

Rolle von Platinen

Die Hinzugabe von Carboplatin zur anthrazyklin- und taxanhältigen Standardchemotherapie im neoadjuvanten Setting wird von einigen Gesellschaften empfohlen.^4–6
In der GeparSixto-Studie kam es zur Erhöhung der pCR sowie zu einer Verbesserung des ­Disease-free Survival (DFS) durch die Zugabe von Carboplatin, wobei in dieser Studie der Standardchemotherapie-Arm kritisiert wurde.¹¹ Höhere pCR-Raten durch zusätzliches Carboplatin in CALGB-40603 haben sich nicht in einem DFS-Benefit nach drei Jahren widergespiegelt, wenn man die Patientinnen mit und ohne Carboplatin miteinander verglichen.¹² Die Phase-III-Studie BrighTNess hat zusätzlich zu Standardchemotherapie und Carboplatin auch die Zugabe von Veliparib, einem PARP-­Inhibitor, untersucht. Unterschiede in Hinblick auf die pCR-Rate zeigten sich auch hier zugunsten der Zugabe von Carboplatin, wobei ein Benefit im DFS nicht bestätigt wurde.¹³ Allen drei Studien gemeinsam bleibt die Tatsache, dass sie nicht darauf angelegt waren, einen Vorteil im Gesamtüberleben zu zeigen, und dass die Grad-3/4-Toxizitäten in den Carboplatin-Armen deutlich höher waren.

Rolle von Checkpoint-Inhibitoren

Vielversprechende Ergebnisse wurden zur Immuntherapie in der neoadjuvanten Therapie des TNBC publiziert. Die KEYNOTE-522-­Studie hat 1.174 Patientinnen randomisiert und die Wirksamkeit des PD-1-Inhibitors Pembrolizumab zusätzlich zur platin-, taxan- und anthrazyklinhältigen Chemotherapie versus Placebo neoadjuvant untersucht. Postoperativ wurde Pembrolizumab versus Placebo als alleinige Therapie für neun weitere Zyklen fortgeführt. Die pCR-Rate konnte von 51,2 % auf 64,8 % erhöht werden, entsprechend einem absoluten Benefit von 13,6 % (95%-Konfidenz­intervall [KI] 5,4–21,8; p < 0,001) zugunsten der Immuntherapie. In der Subgruppenanalyse zeigte sich der größte Vorteil für Patientinnen mit Tumoren im Stadium IIIB und für jene mit nodal-positiver Erkrankung.¹⁴
Im metastasierten Setting ist der PD-L1-Inhibitor Atezolizumab in Kombination mit Nab-­Paclitaxel als Erstlinientherapie beim TNBC mit PD-L1-Positivität auf den Immunzellen bereits zugelassen, basierend auf den Daten der IMpassion-130-Studie.¹⁰
Neoadjuvant führte die Hinzugabe von Atezolizumab zu Carboplatin und Paclitaxel in der NeoTRIP-Studie zu keiner signifikanten Erhöhung der pCR -Rate (43,5 % versus 40,8 %, p = 0,66). Hier erhielten Patientinnen die anthrazyklinhältige Chemotherapie erst postoperativ.¹⁵
Im Juni 2020 gab es jedoch eine erste Pressemitteilung zur Phase-III-Studie IMpassion 031 (NCT03197935). Hier wird die Zugabe von Atezolizumab zu einer taxan- und anthrazyklinhältigen Chemotherapie im neoadjuvanten Setting untersucht. Der primäre Endpunkt mit signifikanter Verbesserung der pCR-Rate wurde unabhängig von der PD-L1-Expression erreicht.

Capecitabin postneoadjuvant

Für Patientinnen mit Resttumor im Operationspräparat nach neoadjuvanter Chemotherapie stellt Capecitabin eine Option zur Risikoreduktion dar. Ergebnisse aus CREATE-X bestätigen den Benefit vor allem bei Patientinnen mit TNBC (Hazard Ratio [HR] = 0,58; 95%-KI 0,39–0,87).¹⁶ Eine rezente Metaanalyse zeigte ebenso eine Wirksamkeit von Capecitabin als Zusatz zur Standardchemotherapie in Hinblick auf das progressionsfreie und gesamte Überleben bei Patientinnen mit frühem TNBC.¹⁷ Keine der Patientinnen erhielt allerdings Carboplatin im Rahmen der (neo)adjuvanten Chemotherapie. Weitere Studien beschäftigen sich mit der postneoadjuvanten Wirksamkeit von Platinen +/– PARP-Inhibitoren sowie von Checkpoint-Inhibitoren.

AKT-Inhibitoren

Der Phosphatidylinositol-3-Kinase(PI3K)/AKT-­Signalweg ist aufgrund aktivierender Mutationen in PIK3CA oder AKT1 auch beim TNBC von Interesse. Sowohl im metastasierten als auch im neoadjuvanten Setting zeigen die AKT-Inhibitoren Ipatasertib und Capivasertib in Kombination mit Chemotherapie erfolgversprechende Aktivität beim TNBC und Alterationen im PIK3CA/AKT1/PTEN-Weg.^18–20

Conclusio/Key Messages

Im neoadjuvanten Setting sollte Carboplatin als Erweiterung der Standardchemotherapie unabhängig vom BRCA-Status in Betracht gezogen werden. Die neoadjuvante Hinzugabe eines Checkpoint-Inhibitors bei Hochrisiko-­Patientinnen steht unmittelbar bevor. Der Einsatz von PARP-Inhibitoren (neo)adjuvant sowie die Wirksamkeit von AKT-Inhibitoren beim TNBC sind noch Gegenstand von Untersuchungen. Capecitabin stellt eine gute Therapieoption für Patientinnen mit Resttumor nach neoadjuvanter Chemotherapie dar.

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