NEPHROLITHIASIS: Pathogenese und metabolische Abklärung

Die Nephrolithiasis ist eine häufige Erkrankung,  die ca. 5% der Bevölkerung betrifft und in ihrer Prävalenz in den letzten Jahren deutlich zugenommen hat. Etwa drei Fünftel der Nephrolithiasis-Episoden stellen Rezidive dar. Männer sind deutlich häufiger betroffen als Frauen (Moe  OW, Lancet 2006; 367:333-344). Es gibt mehrere Steinarten, wobei kalziumhältige Steine den größten Anteil ausmachen. In dieser Gruppe sind Kalziumoxalats  Steine (CaOx) häufiger als Kalziumphosphatsteine (CaP). Deutlich seltener sind Harnsäuresteine und Struvitsteine zu finden, wobei Letztere bei Harnwegsinfektionen mit Urea-spaltenden Keimen auftreten. Von den sehr seltenen Steinarten sind die Cystinsteine hervorzuheben, da für diese eine monogene Erberkrankung, die Cystinurie, verantwortlich ist (Tabelle 1). Auch diverse Medikamente, wie Virostatika (Indinavir) können zu einer Steinbildung führen. Zur Evaluierung der Steinerkrankung gehört eine urologische Untersuchung und zumindest bei Rezidiven auch eine exakte metabolische Abklärung.

Allgemeine Pathogenese

Nierensteine setzen sich in der Regel aus Kristallen zusammen. Jede Kristallisation ist ein physikochemischer Prozess, welcher von der Konzentration der pro- und antilithogenen Substanzen sowie dem pH-Wert und der Temperatur abhängig ist. Grundvoraussetzung für eine Steinbildung ist eine übersättigte Lösung, wobei eine isolierte Übersättigung als Ursache der Steinbildung selten ist (Cystinsteine, Xanthinsteine, Indinavir-Steine). Häufiger ist der Harn bereits primär eine übersättigte Lösung, ohne dass es zu einer Steinbildung kommt (CaOx, CaP, Harnsäure), da ständig verschiedene Steinbildungshemmer (Citrat, Magnesium, Nephrocalcin, Uropontin, Glycosaminoglycane etc.) vorhanden sind (Coe FL, J Clin Invest 2005; 115:2598–2608). Vor allem die Initiation der Steinbildung (welche energieaufwendiger ist als die Aufrechterhaltung des Steinwachstums) wird dadurch gehemmt. Eine Erhöhung der kristallinen Faktoren wie Kalzium  oder eine (genetische) Veränderung der Kristallisationshemmer führen also erst zur Steinbildung. Im Bereich der metastabilen Übersättigung sind eine niedrigere Konzentration der Kristallisationsfaktoren  und ein Kristallisationskeim zur Bildung von Kristallstrukturen notwendig (Abb. 1). Den Kristallisationskeim können verschiedene Makromoleküle, wie Anteile des brush borders der proximalen Tubuluszellen bilden. Es werden drei Prozesse bei der Steinbildung unterschieden: die Nukleation (aus oft nur wenigen Molekülen), das Wachstum (Anlagerung von neuen Kristallen oder Molekülen) und die Aggregation zu Konkrementen (Tiselius HG, Oxford Textbook of Nephrology 3rd Edition, 2005).

Spezielle Pathogenese – die intratubuläre Steinbildung

Die Hypothese der intratubulären Steinbildung beruht auf der Annahme, dass die Kristallbildung innerhalb des Nierentubulussystems beginnt. Diese Art der Steinbildung ist z. B. bei Patienten mit Kurzdarmsyndrom und CaOx-Steinbildung zu beobachten. Sie gilt aber auch für Harnsäure, CaP und Cystinsteine. Hier eine kurze Beschreibung der Bildung von CaOx- Steinen bei Patienten mit Kurzdarmsyndrom: Wie bei allen Kristallbildungen ist eine übersättigte Lösung die Voraussetzung für die Entstehung eines Steins. Ausgehend von zumeist kleinen Nukleationskeimen kommt es aufgrund des pH-Wertes im distalen Bereich der Henle-Schleife zur Bildung von kleinen CaP-Kristallen (auch bei CaOx-Steinen!). Aufgrund des niedrigen Ionenaktivitätsproduktes für CaOx können sich in diesem Bereich keine CaOx-Kristalle bilden. In weiter distal gelegenen Abschnitten kommt es durch den Abfall des Harn- pH-Wertes zu einem spontanen Zerfall der CaP-Kristalle und zu einer Erhöhung des Ionenaktivitätsprodukt für CaOx. Jetzt ist unter gewissen Umständen eine Bildung von CaOx-Steinen möglich. Die Bildung dieser Kristalle hängt von verschiedenen Kofaktoren ab und kann im Lumen selbst, an den Resten des CaP-Kristalls oder häufiger an CaP-Kristallen an der Tubuluswand ablaufen. Auch Gesunde ohne Steinleiden bilden solche CaP- und CaOx-Kristalle im Tubuluslumen, wobei diese normalerweise von Makromolekülen, die ein weiteres Wachstum verhindern, umgeben werden. Diese Komplexe werden danach ausgeschieden. Ein Teil der CaP-Kristalle löst sich zusätzlich durch die Änderung des pH-Wertes auf dem Weg in das Nierenbecken auf (Wendt–Nordahl G, Urologe 2008; 47:538–544). Sobald sich CaOx-Kristalle an die Tubuluszellen anheften, versucht die Zelle, diese durch Endozytose aufzunehmen. Dieser protektive Mechanismus funktioniert nur bei kleinen Kristallen. Bei größeren Kristallen kommt es häufig zu einer Zellschädigung, die das Anhaften weiterer Kristalle begünstigt. Oft ist dieser Prozess im Endbereich des Sammelrohrs zu beobachten, wo der Stein weiterwächst. In der Folge kann es bis zum Verschluss des Tubuluslumens kommen, was einen Ausgangspunkt für eine weitere Steinbildung sein kann, oder diese großen Kristalle werden direkt in das Nierenbecken abgegeben (Wendt–Nordahl G, Urologe 2008; 47:538–544).

Spezielle Pathogenese – die „Randall-Plaque“

Neben der intraluminalen Kristallisation gibt es – allerdings nur für CaOx-Steine – noch eine zweite Möglichkeit der Steinbildung. Diese ist bei bis zu 90% der Patienten mit idiopathischen CaOx-Steinen: die Randall-Plaque-Hypothese zu beobachten. Randall-Plaques, CaP-Ablagerungen im Interstitium der Nierenpapille, entstehen an der Basalmembran des dünnen aufsteigenden Teils der Henle-Schleife. An diesem Prozess, der Homologien zur Pathogenese der Gefäßverkalkungen aufweist, sind Matrixproteine wie Osteopontin beteiligt. Letztendlich lösen sich die Plaques von der Basalmembran, aggregieren mit- einander und wandern im Interstitium in Richtung Papillen- spitze. Dort können diese zur Erosion des darüber liegenden Urothelgewebes führen, was letztendlich den Nidus für den CaOx-Stein bildet (Abb. 2) (Evan AP, J Clin Invest, 2003; 11:607–616).

Was genau diese Plaque-Bildung auslöst, ist nur bruchstückhaft geklärt. Im Prinzip kommt es in diesem Teil des Tubulussystems bei Hyperkalziurie zu einer Resorption von Kalzium, was zu einer hohen interstitiellen Kalziumkonzentration führt. Weitere Faktoren sind aber entscheidend, wie beispielweise die Interaktion mit dem Matrixprotein Osteopontin. Vaskuläre Faktoren können insofern eine Rolle spielen, als bei einer Störung der Perfusion in diesem Areal das resorbierte Kalzium nicht schnell genug abtransportiert werden kann und im Interstitium die Kalziumkonzentration ansteigt (Evan AP, J Clin Invest, 2003; 11:607–616).

Interessant ist, dass ein CaOx-Stein also auf zwei unterschiedliche Arten entstehen kann und somit das Endergebnis zweier verschiedener Störungen darstellt.

Metabolische Diagnostik

Aus der Pathogenese der Steinbildung kann abgeleitet werden, dass die Nephrolithiasis eine multifaktorielle Erkrankung ist. Hinter jeder der Steinarten stehen spezielle Risikofaktoren, welche evaluiert werden müssen. Manche Faktoren, wie der pH-Wert im Harn, können die Steinbildung, in Abhängigkeit von der Art des Steines, sowohl hemmen als auch fördern. Leider entgehen diverse v. a. steininhibierende Makromoleküle der Routinediagnostik.

Die diagnostische Evaluation ist insgesamt sehr aufwendig, da sie auf mehreren Säulen beruht (Abb. 3) (Tiselius HG, Oxford Textbook of Nephrology 3rd Edition, 2005).

Eine exakte Anamnese ist die Basis der Diagnostik. Es muss gezielt nach einer familiären Belastung gefragt werden. Die allgemeine internistische Anamnese sollte die Frage nach (entzündlichen) Darmerkrankungen, Gicht und Diabetes mellitus ebenso beinhalten wie eine Erhebung der medikamentösen Therapie. Die Ernährungsanamnese evaluiert die Zufuhr von Steinrisikofaktoren, aber auch von Steinhemmern über die Nahrung (Essen und Trinken) (Details siehe Artikel von Fr. Dr. Hafner-Gießauf ). Die Suche nach Störungen des Harnabflusses erfolgt morphologisch und funktionell durch den Radiologen bzw. Urologen. Eine Nephrokalzinose kann mit Ultraschall oder Computertomographie nachgewiesen werden. Die Harnanalyse gibt Aufschluss über die renale Elimination der wichtigsten Faktoren der Steinbildung und wird in der Folge im Detail besprochen. Es muss gezielt nach Harnwegsinfekten vor allem mit Urea-spaltenden Keimen gefahndet werden (Tabelle 2).

Die Steinanalyse selbst ist für die weitere Therapie des Patienten jedoch am wichtigsten. Auf so genannte nass-chemische Verfahren zur Steinanalyse sollte aufgrund der hohen Fehlerquote heute verzichtet und stattdessen die Röntgendiffraktometrie oder auch Infrarotspektroskopietechniken verwendet werden. Auch die Polarisationsmikroskopie hat in erfahrenen Händen eine hohe diagnostische Wertigkeit (Tiselius  HG, Guidelines  on Urolithiasis,  European  Association  of  Urology 2009). Alle diese Analysen gemeinsam ermöglichen entweder, eine kausale Ursache für das Steinleiden zu finden (z. B. renal tubuläre Azidose), oder zumindest ein „Täterprofil“ zu erstellen, welches letztendlich ermöglicht, den Patienten entsprechend diätologisch und/oder medikamentös im Sinne einer Rezidivprophylaxe („Metaphylaxe“) therapieren zu können.

Die Harnanalyse zur Diagnostik der Nephrolithiasis

Obwohl die Harnanalyse die Steinrisikofaktoren direkt im Harn nachweist, ist für die Ursachenfindung und Differenzialdiagnose auch eine Blutanalyse notwendig (Tabelle 2). Für eine adäquate Diagnostik ist eine Harnsammlung über 24 Stunden erforderlich, da die Ausscheidung dieser Faktoren tageszeitlich bzw. nahrungsabhängig erheblich schwanken kann. Die Sammlung selbst ist leider fehleranfällig und sollte durch die Kreatininausscheidung bezogen auf das Körpergewicht kontrolliert werden (Männer 18–24 mg/kg/d, Frauen15–20 mg/kg/d jeweils +/– 10–15%). Mindestens zwei unabhängige Harnsammlungen/-analysen (ohne Metaphylaxetherapie) sind notwendig, sollten jedoch frühestens 4–6 Wochen nach der letzten Steinepisode oder urologischen Intervention durchgeführt werden. Eine dritte Sammlung ist bei divergenten Ergebnissen der ersten  beiden Sammlungen notwendig. Die Harnsammlung mit Zusätzen von Säure oder Lauge wird in der Literatur zum Teil empfohlen, eine pH-Analyse ist dann aber nicht möglich. Aus praktischen Gründen kann dem Harn Salzsäure (30  ml einer 6-molaren  Lösung) zugesetzt und auf Kalzium, Phosphat, Magnesium, Oxalat, Harnstoff und Citrat analysiert werden. Vor  der Harnsäurebestimmung muss die Probe alkalisiert werden. Die Harn-pH-Messung kann in einer nativen Morgenharnprobe (gemeinsam mit Kalzium und Kreatinin – Nüchternkalziumexkretion) oder in einer zweiten Sammlung über 24 Stunden (ohne Zusätze) erfolgen. Hier kann auch die Bestimmung von Natrium, Kalium, Eiweiß, Kreatinin und Cystin durchgeführt werden. (Tiselius HG, Guide– lines on Urolithiasis, European Association of Urology 2009). Bei unklaren Ergebnissen der pH-Wert-Analyse müssen mehrere Harnproben über den Tag verteilt gemessen werden. Als praktikable Alternative kann eine native Harnsammlung erfolgen und die Proben vor der jeweiligen Analyse acidifziert bzw. alkalisiert werden. Welche der Analysen die am besten reproduzierbaren Ergebnisse liefert, ist noch nicht ausreichend untersucht. Bei bestehenden Harnwegsinfektionen während der Harnsammlung sind keine zuverlässigen Analysen möglich. Tabelle 4 gibt eine Übersicht über die wichtigsten, aktuell messbaren steinbildenden bzw. -inhibierenden Substanzen. Obwohl die Steinerkrankung in Bezug auf den Harn eine Erkrankung der Konzentrationen und nicht der Mengen ist, wird das Steinrisiko auf die ausgeschiedene Menge der lithogenen Substanz bezogen (Tabelle 4). Messungen aus dem Spontanharn müssen auf die Konzentration von Kreatinin normiert werden. Um das Steinrezidivrisiko besser vorhersagen zu können, wurden verschiedene Risiko-Indizes entwickelt.

Risiko-Indizes zur Abschätzung der Wahrscheinlichkeit der Steinrekurrenz

Risiko-Indizes sollen dazu dienen, aus den Ergebnissen der metabolischen Evaluation, der Steinanalyse und aus epidemiologischen Daten die Wahrscheinlichkeit einer Rekurrenz des Steinleidens zu eruieren, um eine Entscheidung über die Notwendigkeit einer Metaphylaxe fällen zu können. Dies gilt vor allem bei idiopathische Steinträgern, bei denen keine eigentliche Ursache für das Steinleiden gefunden werden konnte. Die Ermittlung von Risiko-Indizes beginnt mit der simplen Bestimmung der Harnkalziumkonzentration und reicht bis zu Computer-gestützten Berechnungen der Übersättigung von CaOx im Harn bis zur In-vitro-Induktion der Kristallbildung in einer Harnprobe.

Durch Computersimulation basierend auf einem thermodynamischen Equilibriummodell kann die relative Harnsättigung verschiedener Harnbestandteile bestimmt werden. Beim EQUIL-2 z. B. werden 12 Bestandteile in die Analyse aufgenommen, die aber zum Teil in der Routine nicht bestimmt werden (z. B. Pyrophosphat, Sulfat, Ammonium, …)

Viele unbekannte Faktoren, welche ebenfalls die Kristallisation beeinflussen (Glycosaminoglycane, Proteine, …) und im Harn vorhanden sind, sind damit aber nicht abgedeckt. Kann bei Patienten mit CaOx-Steinen mit den genannten Analysen keine Ursache gefunden werden, so gelingt dies evtl. durch einen In-vitro-Kristallisationsversuch. Dabei wird durch den Zusatz von Ammoniumoxalat eine Kristallisation induziert, wobei aus der Harnkalziumkonzentration und der zugefügten Menge an Ammoniumoxalat der BONN-Risk-Index (BRI) berechnet wird. Liegt der BRI > 2/l, so besteht bereits ein erhöhtes Steinrisiko (Laube N, J Urol  2004;172:355–359). Dieser Test kann nur in spezialisierten Zentren durchgeführt werden und ist für die tägliche Praxis weniger geeignet.