Studienpräsentation
: Validität von Biomarkern für die Entstehung oder die Progression der Nephropathie bei Typ-2-Diabetikern


Validity of biomarkers predicting onset or progression of nephropathy in patients with type 2 diabetes: a systematic review; Diabet Med 2012 May; 29(5):567–77
Hellemons ME, Kerschbaum J, Bakker SJ, Neuwirt H, Mayer B, Mayer G, de Zeeuw D, Lambers Heerspink HJ, Rudnicki M

Albuminurie ist bei Patienten mit Diabetes mellitus eine frühe Manifestation mikrovaskulärer Schädigung, deren Ausmaß mit dem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und für renale Endpunkte korreliert. In den vergangenen Jahren wurde eine Vielzahl von Biomarkern in Serum und Harn identifiziert, die 1. bei Patienten mit Normoalbuminurie mit dem Risiko des Auftretens einer Mikroalbuminurie assoziiert sind (frühe Nephropathie) und 2. das Risiko einer Progression der renalen Erkrankung bei Patienten mit Mikro- und Makroalbuminurie (späte Nephropathie) anzeigten. In dieser Arbeit haben wir die methodische Qualität der Studien und den Zugewinn an prädiktiver Information der einzelnen Biomarker (verglichen mit konventionellen Risikofaktoren) beurteilt.
Wir führten einen systematischen Review der Literatur der Jahre 1995–2010 zum Thema Biomarker und diabetische Nephropathie beim Menschen durch. Wir inkludierten longitudinale Arbeiten mit mindestens 20 Patienten, und wir konzentrierten uns auf Biomarker, die entweder im Harn oder im Serum/Plasma gemessen wurden. Es wurde dann die methodologische Qualität der Studie anhand der STARD-Kriterien bestimmt und des Weiteren wurde evaluiert, ob die neu identifizierten Marker hinsichtlich eines additiven prädiktiven Wertes im Vergleich zu konventionellen Risikofaktoren untersucht wurden.
Es wurden 15 Arbeiten zu 27 Biomarkern bei Typ-2-Diabetikern gefunden. Von diesen hatten 6 Studien eine ausreichende methodologische Qualität, und es konnten 13 Biomarker mit einer potenziellen klinischen Validität identifiziert werden. Serum-IL-18, plasmaasymmetrisches Dimethylarginin (ADMA), Harn-Coeruloplasmin, Harn-IgG und Harn-Transferrin wurden als valide Biomarker für frühe Nephropathie identifiziert. Die Spiegel von ADMA, VCAM-1, IL-6, von-Willebrand-Faktor (vWF) und ICAM-1 im Plasma waren potenziell klinisch valide Biomarker für späte Nephropathie. Schließlich wurden auch Biomarker publiziert, die sowohl das Auftreten als auch die Progression der Nephropathie vorhersagen können: C-reaktives Protein, E-Selektin, t-Plasminogen-Aktivator, vWF und Triglyzeride.
Die meisten identifizierten Biomarker lassen sich verschiedenen pathophysiologischen Mechanismen zuordnen: subklinische systemische Inflammation (CRP, IL-6, IL-18), endotheliale Dysfunktion (ADMA, vWF, VCAM-1, ICAM-1), Synthese extrazellulärer Matrix (E-Selektin), glomeruläre und tubuläre Dysfunktion (Harn-Coeruloplasmin, -IgG und -Transferrin). Nur 10 der Moleküle wurden in zumindest einer zweiten Studie untersucht, und in fast allen Fällen konnten die Ergebnisse – vermutlich aufgrund fehlender Power der Studien – nicht reproduziert werden. Für die Evaluierung des prädiktiven Wertes eines Biomarkers sind spezielle statistische Analyse erforderlich. Odds Ratio und Hazard Ratio ermöglichen nur eine ungenaue Abschätzung des Risikos eines Individuums, einen Endpunkt zu erreichen. Dafür geeignet sind Parameter wie der richtig positive/falsch positive Anteil, die Grenzwertoptimierungskurve (ROC), eine Statistik zur Verbesserung der Risikoklassifizierung (NRI oder IRI) oder der diskriminative Likelihood-Quotient. Nur eine Arbeit enthielt eine ROC-Kurve für die Biomarker und 4 weitere Studien lieferten genügend Daten, um die Sensitivität und Spezifität zu berechnen. Die Heterogenität der Endpunkte machte eine Metaanalyse zu einzelnen Biomarkern leider unmöglich.


Fazit: Für das Auftreten und die Progression der bei Typ-2-Diabetikern existieren zwar verschiedene vielversprechende Biomarkerkandidaten , deren klinische Validität jedoch in methodologisch hochqualitativen Studien bewiesen und reproduziert werden muss. Das Ziel eines solchen Ansatzes wäre die Etablierung eines „Biomarker-Panels für diabetische Nephropathie“ vergleichbar mit Biomarkern für kardiale ischämische Ereignisse (z. B. Troponin T, Troponin I und Kreatinkinase).