Schlaf und Epilepsie

Schlaf und Epilepsie stehen in einer engen und reziproken Beziehung. Einerseits hat der Schlaf-Wach-Rhythmus einen signifikanten Einfluss auf die Epilepsie: So zeigen epileptische Anfälle und interiktale epileptiforme Entladungen eine deutliche zeitliche Assoziation mit dem Schlaf-Wach-Rhythmus, ebenso ist der anfallsfördernde Effekt von Schlafentzug gut dokumentiert. Andererseits beeinflusst die Epilepsie den Schlaf. So beeinträchtigen insbesondere nächtliche epileptische Anfälle die Schlafqualität. Zudem haben EpilepsiepatientInnen – auch bei Fehlen nächtlicher Anfälle – generell eine schlechtere Schlafqualität als die Allgemeinbevölkerung. EpilepsiepatientInnen leiden signifikant häufiger an exzessiver Tagesmüdigkeit und obstruktiver Schlafapnoe als die Allgemeinbevölkerung. Diese Zusammenhänge wurden in mehreren rezenten Übersichtsartikeln dargestellt^1–4.
Ziel der vorliegenden Übersicht ist es, eine kurze Zusammenfassung über Schlafstörungen bei EpilepsiepatientInnen und deren mögliche therapeutische Implikationen zu geben.

Schlafarchitektur bei Epilepsie

Einflüsse von Anfällen auf die Schlafarchitektur: Der Effekt von epileptischen Anfällen auf die Schlafarchitektur wurde in einer Vielzahl von tierexperimentellen und klinischen Studien untersucht.
Im Tierexperiment führen epileptische Anfälle zu einer REM-Suppression mit nachfolgendem fehlendem REM-Rebound. Diese REM-Unterdrückung als Folge von Anfällen könnte wiederum zu einer Senkung der Krampfschwelle mit weiteren Anfällen führen. Zudem besteht über einen Zeitraum von einem Monat nach den Anfällen eine gestörte Schlafarchitektur. Bereits nach erfolgtem Kindling, also noch vor dem Auftreten von Anfällen, ist eine veränderte Schlafarchitektur zu beobachten.
Bei EpilepsiepatientInnen verursachen nächtliche generalisierte tonisch-klonische Anfälle ein sofortiges Aufwachen oder eine Verschiebung zum Schlafstadium 1 oder 2. Zudem kommt es in Nächten mit generalisierten tonisch-klonischen Anfällen zu einer Schlaffragmentation, einer Abnahme der Gesamtschlafzeit und REM-Dauer, einer Verlängerung der REM-Latenz sowie zu einer Erhöhung des leichten NREM-Schlaf-Anteils, der Wachzeit nach Schlafbeginn (wake after sleep onset – WASO) und der Anzahl der Aufwachreaktionen (Arousals).
Am darauf folgenden Tag leiden die PatientInnen dann an einer vermehrten Tagesmüdigkeit, in den nachfolgenden Nächten ist kein REM-Rebound zu beobachten. Während einzelne fokal-komplexe Anfälle die Schlafarchitektur nicht verändern, führen multiple fokal-komplexe Anfälle innerhalb einer Nacht sehr wohl zu einer REM-Abnahme. Auch Anfälle tagsüber bewirken eine Verkürzung des REM-Schlafs und des Schlafstadiums 4 in der darauffolgenden Nacht. Zusammengefasst besteht somit ein über mehrere Stunden andauernder und weit über die unmittelbare postiktale Phase anhaltender Effekt von Anfällen auf die Schlafregulation.

Einflüsse des interiktalen Zustands auf die Schlafarchitektur: Im Tierexperiment ver­ursachen epileptische Entladungen im Corpus amygdaloideum und anderen mesiotemporalen Strukturen Aufwachreaktionen. Als zugrunde liegende Pathomechanismen können Projektionen in den Hypothalamus und schlafregulierende Hirnstammstrukturen angenommen werden. Beim Menschen konnten solche Aufwachreaktionen als Folge von interiktalen epileptiformen Entladungen nicht reproduziert werden, wobei allerdings lediglich Oberflächenelektroden zur Anwendung kamen und autonome Arousals nicht erfasst wurden.
Unabhängig von den Anfällen führt der chronische epileptische Zustand zu Störungen der Schlafarchitektur wie einer verminderten Schlafeffizienz, vermehrten Wachperioden und gehäuften Wechseln der Schlafstadien. Dieser Effekt ist bei PatientInnen mit fokalen Epilepsien stärker ausgeprägt als bei PatientInnen mit idiopathischen generalisierten Epilepsien. Eine gestörte Schlafarchitektur ist auch bei PatientInnen mit neu diagnostizierten Epilepsien zu beobachten, die sich nach Einleitung einer antiepileptischen Therapie innerhalb eines Monats zum Teil normalisiert. Dies könnte unter anderem durch eine Unterdrückung interiktaler epileptiformer Entladungen durch die Therapie erklärt werden.
Zusammenfassend kann somit festgestellt werden, dass bei EpilepsiepatientInnen eine deutliche Störung und Instabilität der Schlafstruktur besteht, die wiederum zum Auftreten von Anfällen und damit einer weiteren Störung der Schlafarchitektur im Sinne eines Circulus vitiosus führen kann. Offene Fragen sind, inwieweit die antiepileptische Therapie tatsächlich die Schlafarchitektur verbessern kann und welchen Effekt die REM-Unterdrückung auf die generelle Leistungsfähigkeit während des Tages und speziell auf Lernfähigkeit und Gedächtniskonsolidierung hat.

Subjektive Schlafqualität bei Epilepsie

In zahlreichen Studien wurde die subjektive Schlafqualität bei EpilepsiepatientInnen untersucht. PatientInnen mit fokalen Epilepsien zeigen eine 2-fach erhöhte Prävalenz an Schlafstörungen im Vergleich zu Kontrollpersonen, wobei insbesondere Durchschlafstörungen häufiger auftreten. Schlafstörungen führen zu einer signifikanten Beeinträchtigung der Lebensqualität. PatientInnen mit fokalen Anfällen klagen signifikant häufiger über subjektive Schlafbeeinträchtigungen, insbesondere über ein häufiges nächtliches Erwachen, als PatientInnen mit generalisierten Anfällen, die sich nicht signifikant von einer Kontrollpopulation unterscheiden.
Eine vermehrte Tagesmüdigkeit tritt bei EpilepsiepatientInnen signifikant häufiger auf als bei neurologischen PatientInnen ohne Epilepsie. Nach Adjustierung für Schlafapnoe- und Restless-Legs-Symptome zeigt sich lediglich noch ein trendmäßiger, jedoch nicht mehr signifikanter Unterschied. PatientInnen mit Depressionen und Angststörungen haben häufiger Schlafprobleme als PatientInnen ohne diese Komorbiditäten.

Schlafhygiene bei Epilepsie

Eine mangelnde Schlafhygiene ist generell eine häufige Ursache für Schlafstörungen bei PatientInnen, die an einer Schlafambulanz vorstellig werden. EpilepsiepatientInnen stellen diesbezüglich keine Ausnahme dar.
EpilepsiepatientInnen mit Schlafstörungen berichteten über weniger körperliche Aktivität, irreguläre Schlafmuster und häufigere Naps als EpilepsiepatientInnen ohne Schlafstörungen. Zudem konsumieren PatientInnen mit Schlafstörungen in den letzten 6 Stunden vor dem Zu-Bett-Gehen mehr Koffein, Alkohol und Nikotin als PatientInnen ohne Schlafstörungen. PatientInnen mit Schlafstörungen sind weniger oft anfallsfrei und klagen häufiger über eine vermehrte Tagesmüdigkeit.

Manni et al.⁵ untersuchten die Schlafhygiene an 270 EpilepsiepatientInnen und 230 gesunden Kontrollpersonen, wobei die folgenden Parameter erhoben wurden: 1. Beleuchtung des Schlafzimmers; 2. Lärm im Schlafzimmer; 3. Temperatur und Luftfeuchtigkeit des Schlafzimmers; 4. Alkoholkonsum vor dem Zu-Bett-Gehen; 5. Kaffee-, Koffein- oder Schokoladekonsum vor dem Zu-Bett-Gehen; 6. Zigarettenrauchen vor dem Zu-Bett-Gehen; 7. Emotional aufregende oder hoch konzentrierte Tätigkeiten vor dem Zu-Bett-Gehen; 8. Naps nach dem Abendessen während des Fernsehens oder während des Lesens; 9. Schlafentzug oder irregulärer Schlaf-Wach-Zyklus bedingt durch Arbeit oder Freizeitaktivitäten.
Interessanterweise war die Schlafhygiene in 4 von 9 Bereichen bei den Kontrollpersonen signifikant ungünstiger als bei den EpilepsiepatientInnen, lediglich in 2 Bereichen war das Verhalten der EpilepsiepatientInnen ungünstiger: Kaffeetrinken vor dem Zu-Bett-Gehen (EpilepsiepatientInnen: 50 %; Kontrollpersonen: 30 %) und Naps nach dem Abendessen (EpilepsiepatientInnen: 16 %; Kontrollpersonen: 6 %). Dennoch berichteten 22,7 % der EpilepsiepatientInnen über Rauchen vor dem Zu-Bett-Gehen, 19 % über Schlafentzug oder einen irregulären Schlaf-Wach-Zyklus und 16,8 % über aufregende oder hoch konzentrierte Tätigkeiten vor dem Zu-Bett-Gehen.

Exzessive Tagesmüdigkeit bei Epilepsie

Eine vermehrte Tagesmüdigkeit stellt die häufigste schlafbezogene Störung bei EpilepsiepatientInnen dar und wird von 30–50 % der PatientInnen berichtet. An möglichen Ursachen werden Nebenwirkungen der Antiepileptika, Anfälle, Schlafstörungen und Depressionen angeführt. Trotz einer großen Zahl von Studien, in denen die exzessive Tagesmüdigkeit bei EpilepsiepatientInnen in Form von Fragebögen erhoben wurde, existieren dem gegenüber nur wenige Studien, in denen diese Symptomatik auch objektiviert wurde.
PatientInnen mit neu diagnostizierten noch unbehandelten Epilepsien klagen zwar in zwei Drittel der Fälle subjektiv über eine vermehrte Müdigkeit, im Multiple-Sleep-Latency-Test (MSLT) kann aber nur bei 25 % eine grenzwertig erhöhte mittlere Schlaflatenz (MSL) und nur bei 10 % eine pathologische Schläfrigkeit nachgewiesen werden. Rechts temporale epileptiforme Aktivität korreliert mit einer pathologischen Schläfrigkeit. Phenobarbital führt zu einer signifikanten Verkürzung der MSL, Carbamazepin besitzt diesbezüglich einen geringen Effekt, Valproinsäure, Vigabatrin, Lamotrigin und Topiramat hingegen haben keinen Einfluss auf die MSL. Ein EEG-basiertes Maß zur Messung der Tagesmüdigkeit ist die sog. Awake Maintenance Task (AMT). Eine antiepileptische Therapie mit Carbamazepin, Gabapentin, Phenytoin, Phenobarbital oder Valproinsäure führt zu einer signifikanten Erhöhung der Schläfrigkeits-Scores im AMT. Nächtliche Anfälle führen zu einer vermehrten Schläfrigkeit gemessen mit dem Maintenance-of-Wakefulness-Test (MWT), während Anfälle am Tag zuvor diesbezüglich keinen Effekt zeigen.

Obstruktive Schlafapnoe bei Epilepsie

Epileptische Anfälle treten bei PatientInnen mit obstruktiver Schlafapnoe (OSA) häufiger auf als in der Allgemeinbevölkerung. Umgekehrt erhöhen Anfälle die Wahrscheinlichkeit von nächtlichen Apnoephasen.
Es besteht eine hohe Prävalenz von zuvor nicht diagnostizierter OSA bei Epilepsie. Bei PatientInnen mit therapieresistenten Epilepsien ohne Anamnese für eine OSA zeigt ein Drittel eine OSA definiert durch einen Respiratory Disturbance Index (RDI; Apnoen und Hypopnoen pro Stunde) von ≥ 5, bei 13 % besteht eine mäßiggradige bis schwere OSA (RDI > 20), sodass eine CPAP-Therapie eingeleitet werden muss.
Manni et al.⁶ screenten in einer prospektiven Studie 283 erwachsene EpilepsiepatientInnen mittels eines strukturierten Interviews. Bei jenen 40 PatientInnen, bei denen auf Grund des Interviews der Verdacht auf eine OSA bestand, wurde eine PSG durchgeführt. Hier zeigten 29 PatientInnen des Gesamtkollektivs (10,2 %; 15,4 % der Männer und 5,4 % der Frauen) einen Apnoe-Hypopnoe-Index von > 5 und somit definitionsgemäß eine OSA. Die OSA war in 66,6 % mild, in 22,2 % mäßig und in 11,1 % schwer. PatientInnen mit OSA waren älter, schwerer, häufiger männlich, klagten über eine stärkere Tagesmüdigkeit und hatten ein höheres Alter bei Erkrankungsbeginn als PatientInnen ohne OSA.
Die folgenden Mechanismen könnten für die erhöhte Prävalenz von OSA bei EpilepsiepatientInnen verantwortlich gemacht werden:

Es erhebt sich nun natürlich die Frage, ob eine OSA zu einer Verschlechterung der Anfallskontrolle führt und ob umgekehrt durch die Therapie einer OSA eine Verbesserung der Anfallskontrolle erreicht werden kann. Als Mechanismen für eine durch eine OSA verursachte Verschlechterung der Anfallskontrolle werden Schlaffragmentation, Schlafdeprivation, zerebrale Hypoxämie, reduzierter kardialer Output sowie kardiale Arrhythmien diskutiert.
Im Tierexperiment führte eine experimentell herbeigeführte Hypoxie zu einer Senkung der Krampfschwelle bei Mäusen. Bei älteren PatientInnen kann eine OSA mit einer Exazerbation von Anfällen einhergehen. In mehreren Studien konnte ein positiver Effekt der Behandlung einer OSA (Schlafpositionstraining, CPAP, Protriptylin, Trazodon, Azetazolamid oder Tracheostomie) auf die Anfallskontrolle gezeigt werden. Zudem führt eine CPAP-Therapie bei PatientInnen mit fokaler Epilepsie und einer OSA zu einer signifikanten Reduktion der interiktalen Spike-Frequenz. Ein erfolgreicher epilepsiechirurgischer Eingriff kann zu einem Verschwinden einer OSA führen. Dies könnte dadurch erklärt werden, dass es durch häufige interiktale epileptiforme Entladungen oder Anfälle zu einer Änderung der Kontrolle der oberen Luftwege kommt.

Schlussfolgerungen

Die Epilepsie und epileptische Anfälle haben einen signifikanten und nachhaltigen Effekt auf den Schlaf von EpilepsiepatientInnen. So führen nächtliche generalisierte tonisch-klonische Anfälle, aber auch multiple fokal-komplexe Anfälle zu einer Störung der Schlafarchitektur mit Schlaffragmentation, einer Abnahme der Gesamtschlafzeit und der REM-Dauer, einer Verlängerung der REM-Latenz und einer Erhöhung des leichten NREM-Schlaf-Anteils, der Wachzeit nach Schlafbeginn und der Anzahl der Aufwachreaktionen. An Tagen nach nächtlichen Anfällen besteht eine vermehrte Tagesmüdigkeit. Zudem ist bei diesen PatientInnen kein REM-Rebound in den nachfolgenden Nächten zu beobachten. Unabhängig von den Anfällen führt der chronische epileptische Zustand – insbesondere bei PatientInnen mit fokalen Epilepsien – zu Störungen der Schlafarchitektur wie einer verminderten Schlafeffizienz, vermehrten Wachperioden und gehäuften Wechseln der Schlafstadien. Diese Störung der Schlafarchitektur kann wiederum zum Auftreten von Anfällen und damit einer weiteren Störung der Schlafarchitektur im Sinne eines Circulus vitiosus führen.
EpilepsiepatientInnen leiden im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung an einer 2–3-fach erhöhten Prävalenz von subjektiv empfundenen Schlafstörungen. Das Auftreten von Schlafstörungen ist mit einer signifikanten Beeinträchtigung der Lebensqualität assoziiert.
Eine vermehrte Tagesmüdigkeit stellt mit einer Prävalenz von 30–50 % die häufigste schlafbezogene Störung bei EpilepsiepatientInnen dar und kann mittels Multiple-Sleep-Latency-Test (MSLT), Maintenance-of-Wakefulness-Test (MWT) und Awake Maintenance Task (AMT) objektiviert werden. Obstruktive Schlafapnoen (OSA) werden bei EpilepsiepatientInnen mit einer Prävalenz von 10–33 % beobachtet und treten damit signifikant häufiger auf als in der Allgemeinbevölkerung. Als mögliche Mechanismen sind die Effekte von zentral dämpfenden Antiepileptika, eine durch Antiepileptika verursachte Gewichtszunahme und das gehäufte Vorliegen eines polyzystischen Ovar-Syndroms bei Frauen mit Epilepsie anzuführen. Eine OSA kann mit einer Exazerbation von Anfällen einhergehen. Umgekehrt kann die erfolgreiche Behandlung einer OSA zu einer Verbesserung der Anfallskontrolle führen.