Update Restless-Legs-Syndrom (RLS)

Das Restless-Legs-Syndrom gehört zu den häufigsten neurologischen Erkrankungen überhaupt und ist jedem geläufig. Dieser Artikel behandelt daher keine Grundlagen, sondern fasst nur wesentliche Änderungen und Neuerungen kurz zusammen.

Revision der Diagnosekriterien

Die derzeit gültigen essenziellen Kriterien für RLS (Bewegungsdrang der Beine verbunden mit Missempfindungen, Verschlechterung oder Auftreten der Symptome in Ruhe, bei physischer Inaktivität z. B. im Sitzen oder Liegen, Verbesserung durch Bewegung, zumindest solange die Bewegung anhält, und Verschlechterung am Abend oder in der Nacht) wurden 2003 formuliert und publiziert¹.
In den darauffolgenden Jahren wurde deutlich, dass diese Kriterien nicht immer wirkliches RLS von sogenannten „Mimics“ unterscheiden können, vor allem wenn man nicht selbst mit dem Patienten/der Patientin spricht. So können auch PatientInnen mit Beinbeschwerden im Rahmen von Arthritiden, Neuro- und Radikulopathien und inneren Unruhezuständen anderer Ursache die essenziellen Kriterien für RLS erfüllen, ohne an RLS zu leiden. Auch nächtliche Beinkrämpfe, hypotensive oder neuroleptikainduzierte Akathisie etc. können ein RLS imitieren. In einer großen Studie mit über 1000 Beteiligten zeigte sich, dass 16 % derjenigen, die nach ExpertInnendiagnose nicht an RLS litten, dennoch alle 4 diagnostischen Kriterien erfüllten, sodass die Spezifität der 4 Kriterien allein lediglich 84 % war².
Die International RLS Study Group (IRLSSG) bereitet derzeit neue Kriterien zur Diagnose des Restless-Legs-Syndrom vor. Diese beinhalten die 4 originalen essenziellen Kriterien, zusätzlich wird nunmehr der Ausschluss von Mimics gefordert („die Symptome sind nicht ausschließlich erklärt durch andere medizinische Störungen, z. B. Myalgien, venöse Stase, Beinödeme, lageabhängige Missempfindungen, habituelles Fußtapping etc.“).
Außerdem wird der klinische Verlauf und die klinische Signifikanz spezifiziert: Es wird künftig zwischen intermittierendem und chronisch persistierendem RLS unterschieden; klinische Signifikanz meint die Beeinträchtigung von Tagesaktivitäten, Schlaf, Kognition, Verhalten oder Stimmung.

Pathophysiologie

Neue Studien zur Dysfunktion des Dopaminsystems: Eine PET-Studie mit Methylphenidat zeigte reduzierten striatalen membrangebundenen Dopamintransport tagsüber und während der Nacht. Dieser Effekt war unabhängig davon, ob die PatientInnen vorbehandelt waren oder nicht³. Autopsie-Studien zeigten verminderte D2-Rezeptoren im Putamen⁴, zuvor hatten bereits Liquoruntersuchungen eine Vermehrung der 3 Ortho-Methyldopa-Konzentrationen untertags und in der Nacht gezeigt⁵. Somit handelt es sich beim RLS um eine dopaminerge Störung während 24 Stunden, nicht nur am Abend. Eine erhöhte Amplitude des 24-Stunden-Dopamin-Zyklus im Tierversuch ist auch mit der Tatsache vereinbar, dass Eisenmangel bei Menschen und Tieren während 24 Stunden erhöhte striatale Dopaminlevels und eine höhere Amplitude der zirkadianen Variation von Dopamin verursacht. So wird bereits das unbehandelte RLS mit einem hyperdopaminergen Mechanismus erklärt.
Dies hat Implikationen für die Behandlung des regulären RLS (mit den niedrigstmöglichen Dosen von Dopaminagonisten), das Auftreten von Augmentation und weiteren möglicherweise involvierten Pathomechanismen, z. B. der Aktivierung exzitatorischer und hypoxischer Pathways.

Therapie des RLS

Sind Dopaminagonisten noch erste Wahl? Diesen Titel trug ein Symposium auf dem Jahreskongress der American Academy of Sleep Medicine in Baltimore (Juni 2012), das von Prof. John Winkelman geleitet wurde und in dem SprecherInnen aus den USA, Österreich, Italien und Spanien die bereits bestehende Evidenz, bekannte Therapiekomplikationen mit den verschiedenen Substanzklassen, neue Studien und die sich daraus ergebenden möglichen, geänderten Therapieempfehlungen diskutierten:

Levodopa und Dopaminagonisten: Zu Levodopa gibt es keine relevanten neuen Studien, und aufgrund der hohen Augmentationsrate wird der Einsatz von Levodopa nicht mehr generell für die reguläre Therapie des täglichen RLS empfohlen, und wenn doch, nur in einer Tagesdosis von unter 200 mg/pro Tag. Levodopa hat jedoch weiterhin seinen Platz als diagnostischer Test, oder bei sporadischem RLS oder RLS nur in bestimmten Situationen (lange Zahnarztbesuche, Flüge oder Busreisen, Theaterbesuche).
Für Dopaminagonisten wurden im letzten Jahr einige Studien publiziert, die Augmentation als Outcome-Kriterium hatten (s. u.), ansonsten ist eine 5-Jahres-Open-Label-Studie der Behandlung des RLS mit Rotigotin hervorzuheben⁶. Hier zeigte sich bei einer Behandlungsdauer bis zu 5 Jahren eine gute Wirksamkeit von Rotigotin (zugelassene Dosisbereiche beim RLS 1–3 mg/24 Stunden). Allerdings ist die Behandlung für viele PatientInnen aufgrund von Hautreaktionen limitiert. Aufgrund der Langzeitdaten ist eine Behandlung des RLS mit Rotigotin-Pflaster von Anfang an in Erwägung zu ziehen.

Alpha-2-Delta-Liganden: 2012 wurden auf der American Academy of Sleep Medicine und der American Academy of Neurology neue Daten einer Langzeitstudie über die Wirksamkeit und Augmentation von Pregabalin 300 mg im Vergleich zu Pramipexol in einer doppelblinden placebokontrollierten Studie über 12 Wochen und einer anschließenden Open-Label-Phase über 9 Monate vorgestellt. In dieser Studie zeigte sich eine signifikante Verbesserung der IRLS-Schwereskala mit Pregabalin im Vergleich zu Placebo über 12 Wochen, aber auch im Vergleich zu Pramipexol 0,35 mg und 0,18 mg (allerdings nicht signifikant, da die Studie dafür auch nicht gepowert war). Die Inzidenz von Augmentation über bis zu 52 Wochen war signifikant niedriger unter Pregabalin (2,1 %) als unter Pramipexol 0,35 mg (7,7 %). Somit wurde gefolgert, dass der Alpha-2-Delta-Ligand Pregabalin nicht nur eine sehr gute Wirksamkeit in der Behandlung des RLS hat, sondern auch mit einer äußerst niedrigen Augmentationsrate behaftet ist (wobei bei dieser niedrigen Rate Augmentation von „Hintergrundrauschen“ – d. h. natürliche Fluktuation und Variation der Symptome – schwer zu unterscheiden ist). In den USA steht noch ein weiterer Alpha-2-Delta-Ligand zur Verfügung, Gabapentin-Enacarbil. Insbesondere Pregabalin und Gabapentin-Enacarbil werden aufgrund der neuen Studiendaten als mögliche neue alternative First-Line-Therapie des RLS diskutiert, auch Gabapentin kann zum Einsatz kommen.

Opiate: Zur Behandlung des RLS mit Opiaten sind derzeit noch keine doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Studien mit ausreichend großer Fallzahl publiziert, einige historische Fallserien und zwei sehr kleine, aktiv kontrollierte Studien belegen jedoch die Wirksamkeit dieser Behandlung. In einem kürzlich publizierten Practice Parameter der American Academy of Sleep Medicine⁷ wurde die Möglichkeit, RLS mit Opiaten klinisch zu behandeln, jedoch bereits auf Guideline-Level gehoben, und weitere Studienergebnisse werden demnächst erwartet.

Augmentation

Ein besonders problematisches Kapitel in der Behandlung des RLS ist die Augmentation. 1996 von Richard Allen erstmals beschrieben (72 % der mit Levodopa behandelten PatientInnen) wurde Augmentation in der Folge auch mit zahlreichen Dopaminagonisten und als einzigem Opiat mit Tramadol beobachtet. Während frühe Augmentationsstudien jedoch unterschiedliche Definitionen für Augmentation verwendet haben und häufig nur retrospektive Fallserien waren, liegen mittlerweile zu allen derzeit verwendeten (d. h. nicht ergolinen) Dopaminagonisten und Levodopa geeignete Daten vor, um das Auftreten von Augmentation unter der jeweiligen Behandlung besser zu beurteilen.

Augmentationsstudien für Rotigotin: Die längste Beobachtungszeit gibt es für eine Open-Label-Studie mit Rotigotin-Pflaster zur Behandlung des RLS über 5 Jahre. In diese Studie konnten PatientInnen eingeschlossen werden, die zuvor in einer doppelblinden, placebokontrollierten, 7-wöchigen Studie behandelt wurden und gut auf die Behandlung angesprochen hatten oder während einer 1-wöchigen behandlungsfreien Phase einen Relaps von Symptomen erfuhren. In der anschließenden, offenen Behandlungsphase konnte Rotigotin je nach Wirkung von 0,5–4 mg auftitriert werden. Von ursprünglich 295 PatientInnen zu Beginn der Open-Label-Behandlung haben 126 PatientInnen die Studie abgeschlossen. Der häufigste Grund für Studienabbruch waren Hautreaktionen an der Applikationsstelle des Pflasters. In der Open-Label-Phase konnte über die gesamte Behandlungszeit eine gute Wirksamkeit sowie ein niedriger IRLS-Score behalten werden, während der Behandlungszeit von 60 Monaten kam es nur zu einem geringen Dosisanstieg von Rotigotin.
Retrospektiv, post hoc wurde von einem ExpertInnenteam das Vorhandensein von Augmentation durch eine systematische Fall-zu-Fall-Analyse beurteilt. Alle Fälle, die vom Computer ausgewählt wurden, eines der MPI-Kriterien für Augmentation erfüllten oder die Studie wegen Wirksamkeitsverlust beendet hatten, wurden vom ExpertInnengremium beurteilt. Von ursprünglich 49,2 % der PatientInnen, die einer Einzelfallanalyse unterzogen wurden, wurde bei 23,4 % zumindest eine Augmentationsepisode bestätigt. Allerdings wurde die Augmentation nur bei 13,2 % als klinisch signifikante Augmentation beurteilt (über die gesamten 5 Jahre). Bei insgesamt 4,1 % der PatientInnen kam es deswegen zum Abbruch der Studie. Wenn Augmentation aufgetreten ist, war dies am häufigsten während der ersten zwei Behandlungsjahre der Fall, und es ist auch erwähnenswert, dass 61,5 % der PatientInnen, bei denen Augmentation festgestellt wurde, zum Zeitpunkt der Augmentation mit 4 mg/24 Stunden behandelt waren, d. h. eine höhere als die von der EMA zugelassenen Dosis (1–3 mg/Tag)⁶.

Augmentationsstudien für Ropinirol: Auch für Ropinirol wurden mittlerweile Daten zur Augmentation, die durch eine systematische Evaluierung von Daten aus einer prospektiven Multicenter-Studie gewonnen wurden, veröffentlicht. Hierbei handelt es sich um eine 26-wöchige Doppelblindphase mit flexibler Dosierung von Ropinirol versus Placebo und einer anschließenden 40-wöchigen Open-Label-Phase. Wiederum wurden mögliche Fälle von Augmentation mittels Skalen und Adverse-Event-Reporting identifiziert und die einzelnen Fälle anhand von NIH-Kriterien für Augmentation von einem ExpertInnenpanel beurteilt⁸. 404 PatientInnen nahmen an der doppelblinden, placebokontrollierten Flexible-Dose-Behandlungsphase mit Ropinirol teil und 269 an der anschließenden Open-Label-Phase. Die Rate der Studienabbrecher betrug 42 %. Die Inzidenz für Augmentation während der doppelblinden Phase betrug 3,5 % für Ropinirol und unter 1 % für Placebo. In der Open-Label-Phase betrug sie 3 % für Ropinirol. Die Prozentsätze für klinisch signifikante Augmentation betrugen 3 %, unter 1 % und 2 %. 50 % der Augmentationsfälle beendeten die Behandlung aufgrund der Augmentation. Der Unterschied in der Augmentationsrate mit Ropinirol im Vergleich zu Placebo war signifikant⁸.

Augmentationsstudien für Pramipexol: Für Pramipexol wurde das Auftreten von Augmentation in einer 6-monatigen placebokontrollierten Studie untersucht, die auch die Wirksamkeit der Behandlung überhaupt nochmals evaluierte⁹. Auch in dieser Studie wurden Fälle mit Verdacht auf Augmenta­tion dem ExpertInnengremium vorgelegt (30,9 % der Pramipexol behandelten Fälle, 26,8 % der placebobehandelten Fälle). 9,2 % der PatientInnen unter Pramipexol und 6,0 % der Fälle unter Placebo wurden von einem ExpertInnenpanel als sichere Augmentation bestätigt. Diese Daten zeigen, dass beginnende und frühe Augmentation von natürlichen Fluktuationen in der RLS-Schwere oft schwierig zu unterscheiden ist. Interessant war auch, dass definitive Augmentation unter Pramipexol eher ab dem 4. Behandlungsmonat aufgetreten ist, wohingegen „Pseudo-Augmentation“ unter Placebo bereits zu Beginn der Studie zu er­kennen war. Das bedeutet auch, dass 6 Mo­nate Behandlungsdauer möglicherweise zu kurz ist, um das Auftreten von Augmentation zu beurteilen.

Augmentationsstudien für Levodopa: Für Levodopa liegen Daten aus einer placebokontrollierten Open-Label-Studie vor, die von der European RLS Study Group publiziert wurde¹⁰. In dieser Studie wurden 60 PatientInnen open-label mit Levodopa behandelt, die mittlere Dosis betrug 311 mg/Tag. Im Verlauf der Studie kam es in 60 % der Fälle zum Auftreten einer Augmentation, ein Studienabbruch deswegen lag nur bei 11,7 % vor. Augmentation war aber häufiger bei denjenigen, die Levodopa-Dosen über 300 mg erhielten (83 % vs. 54 %).
Diese Studien zur Augmentation können untereinander nicht direkt verglichen werden, da beim retrospektiven Assessment für Augmentation den ExpertInnen jeweils unterschiedliche Daten zur Verfügung standen, die Behandlungsdauer und auch andere Aspekte des Designs unterschiedlich waren.

Augmentation in „Real Life“-Bedingungen außerhalb von Studien: In diesem Zusammenhang ist interessant, dass mittlerweile 2 weitere Studien erschienen sind, die das Auftreten von Augmentation im klinischen „real life“ untersucht haben: In einer Studie untersuchten Richard Allen und MitarbeiterInnen das Auftreten von Augmentation unter Dopaminagonistenbehandlung und Levodopa in einem Community Sample von 266 PatientInnen, die einen Online-Fragebogen ausfüllten¹¹. Die PatientInnen mussten an primärem RLS leiden, seit über 6 Monaten mit Levodopa oder Dopaminagonisten behandelt worden sein und an 2 bis 3 Tagen pro Woche vor der Behandlung am RLS gelitten haben.
Diese Studie hat einen innovativen Ansatz insofern, als die AutorInnen nach definitiver Augmentation (alle NIH-Kriterien erfüllt) und höchst verdächtige/klinische Hinweise für Augmentation unterschieden (NIH-Kriterien erfüllt, aber Veränderung der Symptome an 3–4 Tagen pro Woche oder gleichzeitig möglicherweise verminderte physische Aktivität oder zusätzliche Medikation morgens verabreicht). In dieser Studie wurde auch mögliche Augmentation angeführt (eines der NIH-Kriterien erfüllt oder Methadon- oder Fentanylpflaster verabreicht oder Medikationsdosis erhöht) oder kein Hinweis für Augmentation. 20 % der PatientInnen hatten sichere Augmentation oder höchst verdächtige klinische Zeichen, nur 24 % hatten überhaupt keine Hinweise auf Augmentation. Der Rest, d. h. mehr als die Hälfte, hatte mögliche Hinweise auf Augmentation, d. h. klinische Zeichen für mögliche, noch unterschwellige, beginnende, unterlagerte Augmentation. Dies war am häufigsten bei Levodopa (hier hatten nur 9 % überhaupt keine Hinweise auf Augmentation), lag aber auch bei Ropinirol und Pramipexol in ähnlicher Weise vor.
Die AutorInnen weisen deswegen darauf hin, dass es notwendig ist, bei RLS-PatientInnen während der klinischen Behandlung, solange noch ein Ansprechen auf die Therapie gegeben ist, auch nach Zeichen beginnender Augmentation zu fahnden. Mögliche Hinweise darauf sind notwendige Dosissteigerungen, hier sollte ein frühzeitiger Umstieg auf eine nichtdopaminerge Therapie erwogen werden, um der Augmentation entgegenzuwirken. Bei jedem Zeichen beginnender Augmentation ist es außerdem erforderlich, nach Hinweisen auf einen neu aufgetretenen Eisenmangel zu fahnden; um Eisen zu substituieren, sollte das Ferritin unter 50 mg/l oder, nach neueren Empfehlungen, unter 75 mg/l liegen.
Dieselbe Arbeitsgruppe führte bei PatientInnen der eigenen Klinik einen Krankengeschichten-Review von allen PatientInnen durch, die über 10 Jahre (1997–2007) mit Dopaminagonisten oder Opiaten behandelt worden waren. Hier zeigte sich, dass im ersten Jahr die PatientInnen am häufigsten wegen Nebenwirkungen abbrachen, in allen folgenden Jahren jedoch wegen Augmentation. Die Rate derjenigen, die die Behandlung wegen Augmentation abbrachen, betrug 7 % pro Jahr für Pramipexol, 5 % pro Jahr für Pergolid und 0 % pro Jahr für Methadon. Die AutorInnen folgern daraus, dass Dopaminagonisten (in diese Studie gingen allerdings nur Daten von Pramipexol und Pergolid ein) eine limitierte Zeitperiode von klinischer Wirksamkeit haben¹². Auch in unserer RLS-Ambulanz betrug die Rate der manifest augmentierten PatientInnen übrigens 8,7 % bei einer großen Kohorte von ca. 300 PatientInnen¹³.

RLS oder WED?

Auf Wunsch vor allem der englischsprachigen PatientInnenvertretungen für RLS, die über häufige Diskriminierung und Spott aufgrund der Bezeichnung „Restless-Legs-Syndrom“ klagten, wurde von der International RLS Study Group (IRLSSG) kürzlich eine Empfehlung für einen alternativen Namen ausgesprochen: Willis-Ekbom Disease (WED). Beide Namen können verwendet werden, auch beide zusammen. Was sich langfristig durchsetzen wird, bleibt abzuwarten.

Weitere Informationen unter:
International RLS Study Group
RLS Foundation