Biologie von nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomen

EGFR-Mutationen

Der zur HER/ErbB-Familie gehörende EGFR (epidermal growth factor receptor) ist einer von 4 Rezeptortyrosinkinasen. Die Bindung von Liganden an die extrazelluläre Domäne führt zur Aktivierung und Autophosphorylierung der Kinasedomäne und damit zur Rekrutierung von Proteinen, die „Downstream“-Signalwege regulieren. Die zwei wesentlichen durch EGFR aktivierten intrazellulären Signalwege sind Ras-Raf-MEK-MAP und PI3K. Der erste moduliert verschiedene zelluläre Prozesse inklusive Transkription, G1/S-Zellzyklusprogression und Zellproliferation, der zweite reguliert antiapoptotische Signalkaskaden.
Verschiedene Mechanismen inklusive vermehrter Produktion von Liganden, erhöhter Expression von EGFR an der Zellmembran und aktivierenden Mutationen des EGFR können zu einer Deregulation des EGFR führen, die letztlich in vermehrter Zellproliferation, Invasion, Metastasierung und Hemmung der Apoptose resultiert.
Mutationen treten vorwiegend in den Exons 18–21 auf, wobei es sich meist um eine Deletion im Bereich von Exon 19 oder um eine Punktmutation (L858R) im Exon 21 handelt. Sie werden in etwa 10–15 % von Kaukasiern und in etwa 20–30 % von Asiaten mit NSCLC gefunden, sind häufiger bei Patienten mit Adenokarzinomen, bei Frauen und bei Nichtrauchern. Schon vor einigen Jahren wurde beobachtet, dass bei Vorliegen von aktivierenden EGFR-Mutationen eine erhöhte Sensitivität von NSCLC-Zellen auf EGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren (EGFR-TKI) bestehen kann. Mittlerweile werden die beiden reversiblen EGFR-TKI Erlotinib und Gefitinib für die Behandlung eingesetzt.
Die sekundäre EGFR-Mutation T790M ist eine häufige Ursache der Resistenzentwicklung während einer Therapie mit einem reversiblen EGFR-TKI und kann zu einer Krankheitsprogression führen. Die Effektivität von irreversiblen EGF-TKI, die auch bei Vorliegen einer T790M-Mutation wirksam sein können, wird derzeit in klinischen Studien untersucht.

ALK-Translokationen

ALK (anaplastic lymphoma kinase) ist eine Rezeptortyrosinkinase, die normalerweise im Lungengewebe nicht exprimiert ist. Durch eine Inversion des kurzen Arms von Chromosom 2 kann es zu einer Fusion mit EML4 (echinoderm microtubule-associated protein-like 4) kommen, wobei zumindest 9 verschiedene Varianten von EML4-ALK-Fusionen bekannt sind. Auch andere Fusionspartner wurden beschrieben. EML4-ALK wirkt onkogen und kann in Mäusen Lungentumoren induzieren.
Bei etwa 2–7 % der NSCLC-Patienten werden EML4-ALK-Translokationen gefunden. Diese Veränderungen werden häufiger in Tumoren von jüngeren Patienten, Männern, Patienten mit Adenokarzinomen und Nichtrauchern beziehungsweise bei Patienten mit wenig ­Tabakkonsum gefunden. Wird eine EML4-ALK-Translokation im Tumor nachgewiesen, so kann gewöhnlich eine EGFR- oder KRAS-Mutation im selben Tumor ausgeschlossen werden („mutually exclusive“).
ALK-Inhibitoren zeigen Wirksamkeit bei EML4-ALK-positiven Tumoren. Bisherige klinische Studien mit dem ALK-Inhibitor Crizotinib sind erfolgsversprechend.

KRAS-Mutationen

KRAS-Mutationen treten vorwiegend im Codon 12 und gelegentlich im Codon 13 auf. Sie finden sich häufiger bei Adenokarzinomen, nur selten bei Plattenepithelkarzinomen und nie bei kleinzelligen Karzinomen. KRAS-Mutationen können bei etwa 30 % der Kaukasier und etwa 10 % der Asiaten mit Adenokarzinomen gefunden werden. Anders als EGFR-Mutationen und ALK-Translokationen treten KRAS-Mutationen häufiger bei Rauchern auf. Darüber hinaus wurden KRAS-Mutationen als negativer prognostischer Parameter beschrieben. An der Entwicklung von zielgerichteten Substanzen für Patienten mit KRAS-Mutationen wird gearbeitet.

Zusammenfassung

Die Bedeutung von bestimmten molekularen Veränderungen für die Therapie von Patienten mit NSCLC hat in den letzten Jahren enorm zugenommen. So wurden aktivierende EGFR-Mutationen als prädiktiver Parameter bezüglich der Wirksamkeit einer EGFR-TKI-Therapie in der klinischen Routine bereits etabliert. Die Wirksamkeit von ALK-Inhibitoren wird derzeit in klinischen Studien untersucht. Weitere Targets, wie zum Beispiel Mutationen von HER2, PIK3CA, AKT, B-RAF, MAP2K1 und MET-Amplifikation, die potenziell von klinischer Bedeutung sein können, konnten zwischenzeitlich identifiziert werden. Interessanterweise treten diese Veränderungen mehrheitlich bei Adenokarzinomen auf. FGFR1-Amplifikation und DDR2-Mutationen wurden dagegen als potenzielle Targets für die Behandlung von Patienten mit Platten­epithelkarzinomen beschrieben.