Bronchialkarzinom


Beim fortgeschrittenen nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom ist es in den letzten Jahren zu einer zunehmenden Individualisierung der Therapie gekommen. Insbesondere in Adenokarzinomen konnten mehrere Driver-Mutationen, welche für das Tumorwachstum von wesentlicher Bedeutung sind, charakterisiert werden (Abb. 1)¹. Diese Mutationen eignen sich potenziell als therapeutische Targets, und für einige dieser Mutationen sind zielgerichtete Substanzen auch bereits im klinischen Einsatz. 


EGFR-gerichtete Tyrosinkinaseinhibitoren bei Tumoren mit EGFR-aktivierenden Mutationen: EGFR-aktivierende Mutationen im Tumor sind verantwortlich für das gute Ansprechen auf Erlotinib oder Gefitinib². Bei Patienten mit diesen Mutationen führte die Erstlinientherapie mit Erlotinib oder Gefitinib im Vergleich zu einer platinhältigen Chemotherapie zu einer Verlängerung des progressions­freien Intervalls und einer Verbesserung der Lebensqualität^3–7. Beide Substanzen wurden deshalb für die Erstlinientherapie bei Patienten mit nachgewiesenen EGFR-aktivierenden Mutationen zugelassen. Dies erfordert zum Zeitpunkt der Diagnose eine routinemäßige EGFR-Mutationsanalyse bei allen Patienten mit Adenokarzinomen⁸. Patienten mit nachgewiesenen Mutationen werden bevorzugt mit Tyrosinkinaseinhibitoren und Patienten ohne Mutationsnachweis ausschließlich mit Chemotherapie behandelt.
Afatinib, ein irreversibler Tyrosinkinase­inhibitor, führte in der kürzlich präsentierten LUX-Lung-3-Studie im Vergleich zu Cisplatin plus Pemetrexed bei Patienten mit Adenokarzinomen und EGFR-aktivierenden Mutationen ebenfalls zu einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens⁹. Im Rahmen des ESMO-Kongresses wurden Subgruppenanalysen für bestimmte Mutationen präsentiert¹⁰. Weiters wurde gezeigt, dass Afatinib wirksamer hinsichtlich der Linderung tumorbedingter Symptome und der Verbesserung der Lebensqualität war¹¹.

Hohe EGFR-Expression als prädiktiver Biomarker für Cetuximab: Die Erstlinienchemotherapie in Kombination mit Cetuximab führte zu einer Verbesserung des Überlebens bei Patienten mit hoher EGFR-Expression im Tumor¹², wobei beim ESMO-Kongress nun gezeigt wurde, dass dies unabhängig vom EGFR-Mutationsstatus sein dürfte¹³.


Crizotinib bei ALK-positiven Karzinomen: Ein wesentlicher Fortschritt war die Charakterisierung des EML4-ALK-Fusionsproteins als onkogener Driver¹⁴. Ein ALK-Rearrangement (Inversion oder Translokation) findet sich in etwa 4 % der Adenokarzinome, bevorzugt bei Nie-Rauchern oder Ex-Rauchern. Bei Patienten mit ALK-positiven Karzinomen führte Crizotinib zu Ansprechraten von über 60 %15. Ein gutes Ansprechen fand sich sowohl bei unbehandelten als auch bei bereits mit mehreren Chemotherapielinien vorbehandelten Patienten.
Beim ESMO-Kongress wurden nun die Ergebnisse der PROFILE-1007-Studie präsentiert. In dieser Phase-III-Studie konnte die gute Wirksamkeit von Crizotinib bei bereits mit Chemotherapie vorbehandelten Patienten mit ALK-positiven Karzinomen bestätigt werden16. Insgesamt wurden 347 Patienten mit ALK-positiven Karzinomen eingeschlossen. Der Nachweis der ALK-Translokation erfolgte mittels FISH-Analyse. Die überwiegende Zahl der Patienten hatte Adenokarzinome (95 %) und guten Allgemeinzustand (91 % ECOG 0–1). Behandelte Hirnmetastasen fanden sich bei 35 % der Patienten. Weitere Charakteristika waren: 56 % Frauen, 52 % Kaukasier, 63 % Nie-Raucher, 33 % Ex-Raucher, 4 % Raucher. Die Patienten erhielten Crizo­tinib 250 mg 2-mal täglich oder eine Standardchemotherapie mit Docetaxel (75 mg/m² alle 3 Wochen) bzw. Peme­trexed (500 mg/m² alle 3 Wochen). Zum Zeitpunkt der Progression war ein Crossover erlaubt. Crizotinib bewirkte eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens: Hazard-Ratio 0,49 (95%-KI 0,37–0,64), median 7,7 versus 3 Monate, p < 0,0001. Der Vorteil von Crizotinib fand sich bei allen Subgruppen. Die Ansprechraten betrugen 65 % für Crizotinib und 19,5 % für Chemotherapie. In einer vorläufigen Analyse fand sich kein Unterschied im Gesamtüberleben. Die Hauptnebenwirkungen von Crizotinib waren Sehstörungen (60 % Grad 1–2), Durchfälle (60 % Grad 1–2), Übelkeit (55 % Grad 1–2, 1 % Grad 3), Erbrechen (47 % Grad 1–2, 1 % Grad 3) und Erhöhung der Transaminasen (38 % Grade 1–2, 16 % Grad 3).
Aufgrund dieser Datenlage wurde Crizo­tinib in der EU für die Second-Line-Therapie bei ALK-positiven Patienten zugelassen. In der derzeit laufenden Phase-III-Studie PROFILE 1014 wird Crizotinib bei Patienten mit ALK-positiven Karzinomen mit Standardchemotherapie in der Erstlinie verglichen.