CDK4/6-Inhibitoren – Standard für alle?

Etwa alle 20 Jahre macht der konstante Fortschritt in der Entwicklung der Therapie des Mammakarzinoms einen großen Sprung nach vorne. So wie die Implementierung von Tamoxifen Ende der 1970er Jahre ein Sprung in der Behandlung des HR+-Mammakarzinoms war und auch die zielgerichtete Therapie mit Trastuzumab für das HER2+-Mammakarzinom Ende der 1990er Jahre.
Die Entwicklung der CDK4/6-Inhibitoren verkörpert vielleicht auch einen solchen historischen Sprung, und diese sollten dann eo ipso den neuen Standard darstellen. Um diese Frage aber wirklich beantworten zu können, muss man alle vorhandenen Daten zu dieser neuen Substanzklasse der CDK4/6-Inhibitoren betrachten.

Palbociclib

Palbociclib war die erste Substanz, für die eine klinische Effektivität gezeigt werden konnte. Die PALOMA-Studien untersuchten Wirkung und Verträglichkeit von Palbociclib 125 mg pro Tag für 3 Wochen mit einer anschließenden Pause für eine Woche in Kombination mit einem Aromatasehemmer in der ersten Linie (PALOMA-2; Finn RS et al., N Engl J Med 2016) und mit Fulvestrant in der zweiten Linie (PALOMA-3; Cristofanilli M et al., Lancet Oncol 2016) bei HR⁺/HER2^–-postmenopausalen Frauen. Die Patientinnen-Charakteristika waren in beiden Studien sehr ausgeglichen balanciert, und in der PALOMA-2-Studie war gut ein Drittel der Patientinnen de novo metastasiert.
In beiden Studien zeigte die Kombination mit Palbociclib eine annähernde Verdoppelung des progressionsfreien Überlebens mit einer Hazard Ratio von 0,58 (95%-KI 0,46–0,72) in der ersten bzw. 0,46 (95%-KI 0,36–0,59) in der zweiten Linie.
Eine weitere wichtige Beobachtung in diesem Zusammenhang war, dass alle Subgruppen von der Zugabe des CDK4/6-Inhibitors profitierten. Patientinnen mit „Bone-only“-Metastasierung gleichermaßen wie Patientinnen mit viszeraler Metastasierung.
Die augenfälligste Nebenwirkung, die in den Studien beschrieben wurde, war eine Neutropenie, die bei 60 % der Patientinnen auch im Grad 3/4 auftrat. Die Neutropenie tritt bereits sehr früh unter der Therapie auf, daher sollte sie zu Beginn und im weiteren Verlauf der ersten 2–3 Zyklen 14 tägig monitiert werden, um eine eventuelle Dosisanpassung vornehmen zu können, falls höhergradige Nebenwirkungen auftreten. Danach können die Intervalle erweitert werden.
Weiters traten auch gehäuft Fatigue, Übelkeit und niedriggradige Alopezie auf.
Die überzeugenden Ergebnisse führten zu einer beschleunigten Zulassung für Palbociclib in 1^st und 2^nd Line.

Ribociclib

Ribociclib konnte im 1st-Line-Setting mit der MONALEESA-2-Studie (Hortobagyi BN et al., N Engl J 2016), die in ihrem Design und den Patientinnen-Charakteristika der PALOMA-2-Studie sehr ähnlich ist, eine ebenso gute Effektivität in der Kombination mit einem Aromatasehemmer aufweisen. Ribociclib wurde mit 600 mg pro Tag dosiert. Das mediane progressionsfreie Überleben konnte mit einer HR von 0,56 (95%-KI 0,43–0,72) von 16 auf 25,3 Monate verlängert werden. Auch Ribociclib erreichte ähnlich wie Palbociclib eine ORR in diesem Kollektiv von etwa 55 %, was mit einer palliativen Chemotherapie in der ersten Behandlungslinie vergleichbar ist.
Ribociclib wurde in der 1^st Line in Kombination mit einem Aromatasehemmer im Herbst 2017 zugelassen.
Die 2^nd-Line-Studie MONALEESA-3 (Slamon D et al., JCO 2018) wurde erst kürzlich am ASCO 2018 präsentiert und konnte nun auch beweisen, dass Ribociclib in der Kombination mit Fulvestrant sehr gute Effektivität besitzt (HR 0,593; 95%-KI 0,48–0,73).
Für Ribociclib wurde mit MONALEESA-7 (Tripathy D et al., SABCS 2017) auch eine Studie ausschließlich für prämenopausale Patientinnen präsentiert. In der Kombination mit einem Aromatasehemmer und einem GnRH-Analogon zeigte sich in der Effektivität kein Unterschied zu den Ergebnissen in der Postmenopause. Es scheint also keinen Unterschied zu machen, ob eine Patientin medikamentös oder natürlich in die Postmenopause gelangt.
Im Nebenwirkungsprofil unterscheidet sich Ribociclib doch etwas von Palbociclib. Wobei die Ausprägung der Neutropenie jener von Palbociclib gleicht und daher auch hier nach 3 Wochen Einnahme eine einwöchige Therapiepause einzulegen ist.
Eine bei 3,3 % der Probandinnen beobachtete QT-Zeit-Verlängerung führte in einem Fall auch zum Tod. Wobei diese Patientin in der Studie nicht erlaubte Komedikation einnahm, die ebenfalls eine Beeinträchtigung der QTc verursachte. Dennoch ist im Label eine EKG-Kontrolle zur Baseline und 2-wöchentlich im 1. Zyklus empfohlen, um eine Verlängerung der QT-Zeit rasch zu diagnostizieren. Diese tritt bereits früh auf und ist dosisabhängig, daher kann die Therapie nach Unterbrechung weitergeführt werden. Abhängig von der Ausprägung des verlängerten Intervalls ist auch eine Dosisanpassung nötig.
Es könnte sich bei der QT-Verlängerung um ein grundsätzliches Problem der CDK4/6-Inhibitoren handeln, aber in den Untersuchungen der anderen Substanzen wurden hier keine Signale gesehen.
Weiter sind in der ersten Phase der Therapie auch die Transaminasen-Werte zu beachten, da unter Ribociclib bei bis zu 15 % Veränderungen zu beobachten waren und eine Erhöhung der ALT und AST mit jeweils 2,5 % der häufigste Grund für einen Therapieabbruch von Ribociclib war.

Abemaciclib

Als dritte Substanz steht nun schließlich die Zulassung für Abemaciclib 150 mg 2-mal tgl. vor der Tür. Auch hier konnte eine mit den beiden anderen Substanzen vergleichbare Effektivität in der 1st und 2nd Line mit den Phase-III-Studien MONARCH-3 (Goetz MP et al., JCO 2017) und -2 gezeigt werden. Auch Abemaciclib erreichte in der Kombination mit einem Aromatasehemmer eine HR von 0,54 (95%-KI 0,41–0,72) und damit eine fast 50%ige Risikoreduktion in der ersten Linie. In den USA ist Abemaciclib als einziger CDK4/6-Inhibitor zur Monotherapie zugelassen, dieses Label wird in Europa aber nicht vergeben werden.
Die MONARCH-2-Studie (Sledge GW et al., JCO 2017) mit Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant wurde als erste der beiden Studien publiziert und machte auch den Unterschied zu den beiden anderen Präparaten klar. Abemaciclib zeigt eine weit höhere Selektivität für CDK4 im Vergleich zu CDK6. Das ist wohl auch kausal für den auffallendsten Unterschied zu den beiden anderen CDK4/6-Inhibitoren: das Nebenwirkungsprofil. Eine Neutropenie ist zwar ebenfalls zu beobachten, aber mit nur 20 % Grad 3/4 deutlich seltener. Das lässt sich durch die Rolle von CDK6 in der Promotion hämatologischer Precursoren erklären, die auf Grund der deutlich komplexeren Pharmakologie von Abemaciclib weniger stark beeinträchtigt wird. Daher wird eine durchgehende Einnahme von Abemaciclib empfohlen, eine Pause ist nicht notwendig.
Quasi im Gegenzug tritt aber bei fast allen Patientinnen eine Diarrhö auf, die bei knapp 10 % auch 3. Grades sein kann. Die Diarrhö tritt bereits früh auf und ist mit Loperamid in den meisten Fällen gut kontrollierbar. Sollte sich die Symptomatik aber nicht bessern, ist eine Dosisanpassung vorzunehmen.
Eine Erhöhung des Serum-Kreatinins ist ebenfalls bei den meisten Patientinnen zu erwarten, hat aber keine klinische Relevanz, da die GFR nicht beeinträchtigt wird. Dieser Effekt ist ab Beginn der Therapie und bis zu ihrem Ende zu beobachten.
In der zweiten Linie konnte die Kombination von Abemaciclib mit Fulvestrant das Progressionsrisiko um 45 % gegenüber der Placebo-Gruppe senken (HR 0,55; 95%-KI 0,45–0,68).

Implementierung in den Leitlinien

Auf Grund der überzeugenden Daten der CDK4/6-Inhibitoren ließ nach den raschen Zulassungen auch die Implementierung in den Leitlinien nicht lange auf sich warten.
Da alle drei Substanzen vergleichbare Ansprechraten um die 55 % aufweisen, ist die Kombinationstherapie in der ersten Linie einer Chemotherapie in ihrer Effektivität nicht unterlegen. Doch trotz der vorhandenen und zu beachtenden Nebenwirkungen ist das Risikoprofil doch ganz klar auf der Seite der neuen Zellzyklus-Blockade. Mit Ausnahme der viszeralen Krise wird daher der Einsatz der CDK4/6-Inhibitoren beim meta­stasierten HR+/HER2–-Mammakarzinom gegenüber der Chemotherapie der Vorzug gegeben. Die viszerale Krise ist in der Definition jedoch sehr unscharf, und es ist im Einzelfall abzuwägen, welcher Therapie man den Vorzug gibt.

Noch Platz für eine Monotherapie? Die Frage bleibt, ob es für eine Monotherapie noch Platz gibt. Zweifelsohne ist die alleinige endokrine Therapie mit weniger Nebenwirkungen behaftet und erspart der Patientin ein aufwendigeres Monitoring, das vor allem in den ersten Monaten der Behandlung notwendig ist.
Aber ist die Monotherapie eine vertretbare Alternative? Die FALCON-Studie hat zeitgleich mit den ersten Daten der CDK4/6-Inhibitoren Fulvestrant in der ersten Linie im Vergleich gegen einen Aromatasehemmer untersucht. Fulvestrant-Mono in der Standarddosierung konnte hier eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens erzielen. Dieser Vorteil zeigte sich aber allein bei Patientinnen mit Bone-only Disease und war bei viszeraler Metastasierung nicht zu beobachten. Aber bei rein ossär metastasierter Erkrankung konnte das PFS von 14,5 Monaten auf 24,8 Monate verlängert werden mit einer HR von 0,59 (95%-KI 0,42–0,84), diese Daten sind in ihrer Effektivität mit denen der CDK4/6-Inhibitoren durchaus vergleichbar. Jedoch trifft dies nur auf Patientinnen zu, die alleinige Knochenmetastasen aufweisen und keine Vortherapie erhalten haben, denn alle in der FALCON-Studie inkludierten Patientinnen waren de novo metastasiert. In den Studien zu den CDK4/6-Inhibitoren waren zumindest 2/3 der Patientinnen in einer vorbehandelten Rezidivsituation – zwei wesentliche Einschränkungen.
Vor dem Hintergrund dieser Fülle an Daten sehen die ABC-4-Guidelines die Kombinationstherapie auf Grund des signifikanten Vorteils im PFS und des akzeptablen Toxizitätsprofils als eine zu bevorzugende Therapieoption in der ersten Therapielinie.
Da aber keine Daten zum Gesamtüberleben für die Zellzyklus-Blockade vorliegen, fällt die Empfehlung in der S3-Leitlinie deutlich vorsichtiger aus. Sie wird lediglich als eine Therapiealternative zur Monotherapie gesehen.
Alle Studien zu den drei CDK4/6-Inhibitoren haben bisher keine reifen Daten zum Gesamtüberleben geliefert. Die Frage, ob ein signifikantes Ergebnis überhaupt erwartet werden kann, bleibt offen. Zum einen verwässern viele weitere effektive Therapielinien den Outcome, zum anderen ergab eine rezent publizierte Analyse zu Studien im 1st-Line-Setting, dass die statistische Power zur Beobachtung einer signifikanten Verbesserung des OS weniger als 70 % beträgt, wenn die Verlängerung weniger als 12 Monate ausmacht. Es würde also eine Metaanalyse notwendig sein, um die Frage zu klären (Tanguy M et al., NPJ Breast Cancer 2018 Jun). Da diese Phase-III-Studien nicht groß genug sind, um einen Unterschied erkennen zu lassen, ist das OS möglicherweise aber auch aus genannten Gründen kein zeitgemäßer Endpunkt in der palliativen Therapie mehr, an dem wir unsere Therapien in der metastasierten Situation ausrichten sollten.
Ein in dieser Krankheitsphase äußerst wichtiger Faktor ist die Lebensqualität. Eine Therapie, die das erkrankungsfreie Überleben zwar verlängert, diese gewonnene Zeit aber durch eine Einschränkung in der QoL teuer erkauft, stellt in der palliativen Behandlungssituation den falschen Weg dar. Daher wurde für die besprochenen Substanzen in den Studien auch die QoL analysiert, die größtenteils eine Verbesserung oder trotz des Nebenwirkungsspektrums zumindest keine Verschlechterung der Lebensqualität auf verschiedenen Ebenen ergab.

Fazit

Auf Grund des dramatisch verbesserten progressionsfreien Überlebens mit guten Responseraten und einer im Vergleich zur Monotherapie zwar erhöhten, aber akzeptablen Toxizität der Kombination muss die Antwort auf die Frage „CDK4/6-Inhibitoren als Standard?“ in fast allen Fällen mit ja beantwortet und den Patientinnen als beste Option angeboten werden.
Die wenigen Ausnahmen bilden Situationen mit sehr hohem Therapiedruck, die in den ersten Linien nunmehr die einzige Indikation für eine palliative Chemotherapie beim HR⁺/HER2^–-metastasierten Mammakarzinom darstellen; sowie die gebrechliche ältere Patientin, die – vor allem, wenn eine alleinige Knochenmetastasierung vorliegt – wohl auch von einer Monotherapie, bevorzugt mit Fulvestrant, profitieren kann.