Chronische myeloische Leukämie: Erfolgreiche Chronifizierung einer malignen Systemerkrankung

Zu Beginn meiner klinischen Karriere in den späten achtziger und neunziger Jahren war die Diagnose einer chronischen myeloischen Leukämie (CML) in der Regel mit einer massiven Beeinträchtigung der Lebenserwartung verbunden. Der Grund dafür war, dass für den Großteil der Patienten eine kurative Option mittels allogener Stammzelltransplantation aufgrund des höheren Alters der Patienten (das obere Alterslimit für eine allogene Stammzelltransplantation war damals 45–50 Jahre, eine Transplantation mit reduzierter Konditionierung gab es noch nicht!) keine Option darstellte. Als palliative Therapiemaßnahmen standen in erster Linie Hydroxyurea, aber auch noch Busulfan und später dann Interferon ± niedrig dosiertes Cytosinarabinosid (Ara-C) zur Verfügung. Für die meisten Patienten betrug die mit diesen Medikamenten einigermaßen gut kontrollierbare chronische Phase 3–5 Jahre, mit Beginn der Akzeleration war dann meist ein nahes Ende innerhalb von Monaten verbunden. Einen Fortschritt stellte die Etablierung der Interferontherapie dar, weil wir damals erstmalig nicht nur ein hämatologisches, sondern auch ein zytogenetisches Ansprechen beobachten konnten, was unter den klassischen zytotoxischen Medikamenten wie Hydroxyurea und Busulfan nicht der Fall war. Es gab erfreulicherweise unter Interferon auch eine kleine Gruppe von Patienten, die eine komplette zytogenetische Remission erzielten, ein Faktum, welches mit einem signifikant verbesserten Überleben assoziiert war. Für mich persönlich war die CML immer schon eine faszinierende Erkrankung, weil der leukämische Zellklon durch das Vorhandensein des Philadelphia-Chromosoms bzw. der BCR-ABL-Translokation von der residuellen gesunden (Philadelphia-negativen) Hämatopoese gut unterscheidbar war, speziell auch auf Stammzellebene.

Im Rahmen meines wissenschaftlichen Schwerpunktes der Untersuchung von Unterschieden zwischen normalen und leukämischen Stammzellen war somit die CML eine ideale Modellerkrankung. Ziel der Untersuchungen war es u. a., Unterschiede im Phänotyp als auch im biologischen Verhalten zwischen leukämischen Vorläufer- und Stammzellen zu detektieren. Meine wissenschaftlichen Arbeiten führten mich auch für zwei Jahre an das Terry Fox Labor in Vancouver, Kanada, unter der Leitung von Prof. Connie Eaves. Dort war es gelungen, frühe Vorläuferzellen bzw. Stammzellen mittels spezieller Kulturmethoden (sogenannten „Langzeitkulturen“) zu identifizieren. Diese Langzeitkulturen wurden damals auch verwendet, um CML-Knochenmark zu „purgen“, basierend auf der Entdeckung, dass unter diesen Kulturbedingungen das Überleben von normalen (Philadelphia-negativen) Stammzellen gefördert wird und leukämische Stammzellen (Philadelphia-positiv) absterben. Diese so mit residuellen, gesunden Stammzellen angereicherten Knochenmarkzellen wurden dann den Patienten im Rahmen einer autologen Stammzelltransplantation wieder rückinfundiert. Die autologe Stammzelltransplantation war damals generell ein Versuch, den Patienten nach einer hochdosierten aplasierenden Chemotherapie möglichst viele gesunde (Philadelphia-negative) Stammzellen rückzuführen und damit die chronische Phase der Erkrankung zu verlängern. Dies gelang auch durch das Sammeln Philadelphia-negativer Stammzellen durch deren Mobilisation ins periphere Blut nach aplasierender Chemotherapie in früher chronischer Phase. Ein Pionier auf diesem Gebiet war Angelo Carella aus Genua. In Innsbruck führten wir damals auch eine Studie durch, wo wir anstelle einer aplasierenden Chemotherapie hochdosiertes Hydroxyurea (3,5 g/ m² oral durch 7 Tage) verwendeten und zeigen konnten, dass dies ebenfalls eine valide Option zur Anreicherung von Philadelphia-negativen Stammzellen im peripheren Blut darstellte, die weniger toxisch war und auf ambulanter Basis durchgeführt werden konnte. Diese Methode hat sich aber nicht mehr durchgesetzt, da zum Zeitpunkt der Publikation bereits die ersten sensationellen Berichte von Imatinib bekannt wurden. Erfreulicherweise ist es damals gelungen, durch ein gemeinsames Auftreten der drei bestehenden Universitäten (Wien, Graz und Innsbruck) in Österreich sehr rasch ein „Expanded access“-Programm mit Imatinib für alle 3 Phasen der CML zu bekommen. Ich durfte damals das Programm für die chronische Phase leiten. Es war wirklich beeindruckend, mitzuerleben, wie viele Patienten unter der neuen Therapie mit Imatinib (Glivec) regelrecht aufblühten und es ihnen wieder deutlich besser ging. Man konnte im wahrsten Sinn einen Meilenstein in der Geschichte der Hämatologie zeitnah miterleben.

Wir behandelten damals auch einen Patienten in der lymphatischen Blastenkrise mit Imatinib. Obwohl dieser Patient sensationell ansprach und im Knochenmark eine komplette zytogenetische Remission erzielte, entwickelte er einen isolierten Relaps im Zentralnervensystem (ZNS). Im Rahmen der notwendigen Liquorpunktionen haben wir damals auch die Imatinib-Spiegel im Liquor gemessen und konnten erstmalig zeigen, dass Imatinib schlecht in das ZNS penetriert. Im Rahmen der Weiterentwicklung von Glivec haben wir von Innsbruck aus auch eine große akademische, internationale, randomisierte Phase-3-Studie im Rahmen der „Central European Leukemia Study Group“ (CELSG), einer Weiterentwicklung der ursprünglichen „Austrian CML Study Group“, die vorher schon zahlreiche CML-Studien, v. a. mit Interferonen, durchgeführt hatte, mit zahlreichen osteuropäischen Ländern durchgeführt. Wir verglichen damals randomisiert hochdosiertes Imatinib 800 mg/Tag über 6 Monate vs. die Standarddosis mit 400 mg/Tag in der Zweitlinientherapie (Abb.). Durch diese Studie konnte Imatinib zeitnah zahlreichen Personen auch in diesen Ländern zur Verfügung gestellt werden.

Durch die weitere Entwicklung von Zweit- und Drittgenerations-Tyrosinkinaseinhibitoren haben heute CML-Patienten erfreulicherweise eine Lebenserwartung, die sehr ähnlich einer altersgematchten Vergleichspopulation ohne CML ist. Ein kleinerer Teil der CML-Patienten mit sehr tiefem molekularem Ansprechen auf die Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren ist heute in der Lage, die Therapie über viele Monate und auch Jahre zu unterbrechen. Insgesamt ist die CML damit ein Paradebeispiel für die erfolgreiche Chronifizierung einer malignen Systemerkrankung. Der Erfolg der Tyrosinkinaseinhibitoren blieb nicht auf die CML beschränkt, diese Therapie hat sich erfolgreich bei anderen Entitäten auch in der soliden Onkologie wie beispielsweise dem Lungenkarzinom, dem Nierenzellkarzinom und anderen soliden Tumoren etabliert.