COVID-19 und rheumatologische Erkrankungen

Seit der Entdeckung des neuartigen Coronavirus SARS-CoV-2 im Dezember 2019 wurden über 1.000 Berichte über die Erkrankung oder das Virus publiziert; auch das Risiko für eine Infektion oder einen schweren Verlauf für Patienten mit rheumatologischen Grunderkrankungen wurde mehrfach thematisiert. Meist handelt es sich hierbei jedoch um Standpunkte, denn nur selten wird in den publizierten Studien auf eine mögliche rheumatologische Grunderkrankung oder immunsuppressive Therapie eingegangen. Von den wenigen Studien, die zum Thema vorliegen, sind einige im Stadium vor Publikation (Vorveröffentlichungen) und entsprechen daher unter Umständen noch nicht den Kriterien anspruchsvoller Journale. Aussagen, welche auf Daten von Vorveröffentlichungen beruhen, sind daher im Text explizit als solche ausgewiesen. Aufgrund der resultierenden spärlichen „harten“ Datenlage bezüglich des COVID-19-Risikos bei rheumatischen Erkrankungen wird in diesem Artikel auch auf prinzipielle Aspekte wie erhöhte Infektanfälligkeit bei rheumatischen Erkrankungen eingegangen.

Infektionsrisiko von Patienten mit rheumatischen Erkrankungen

Allgemein gilt die Infektanfälligkeit von Patienten mit rheumatischen Erkrankungen als erhöht; die Infektionen sind meistens bakteriell bedingt. Von den viralen Infekten ist vor allem Herpes Zoster relevant. Die Infektanfälligkeit ist multifaktoriell und ist zum einen abhängig von der Grunderkrankung (Patienten mit Kollagenosen sind anfälliger als solche mit inflammatorischer Arthritis), zum anderen von der laufenden Medikation. Bei Franklin et al.¹ hatten Patienten mit Früharthritis ein zwei- bis vierfach erhöhtes Risiko (je nach Infektfokus) für Hospitalisierungen im Vergleich zu Gesunden. Ein Register aus den USA (CORRONA-Registry²) mit über 16.000 RA-Patienten zeigt, dass die Infektionsrate vor allem von der Aktivität der Erkrankung (und Komorbiditäten) abhängig ist. Für jede Erhöhung des (Krankheitsaktivitätsscores) DAS28 von 0,6 Punkten ergaben sich eine statistisch signifikante Erhöhung der Spitalsaufnahmen von 25 % und 4%-Erhöhung von ambulant behandelten Infekten.
Auch bei Kollagenosen wird eine erhöhte Infektanfälligkeit berichtet: In einer Versicherungsdatenbank von > 3.000 SLE-Patienten ohne Medikation im Vergleich mit 30.300 Gesunden wurde ein 6-fach erhöhtes Infektrisiko berichtet.³ Laut Rúa-Figueroa et al.⁴ erfahren 11–45 % der SLE-Patienten eine schwere Infektion, je nach Definition und Studienpopulation. Für diese Disposition werden sowohl immunologische krankheitsinhärente Faktoren als ursächlich angesehen als auch die immunsuppressive Medikation. In Registerdaten4 hatten 10,3 % der Patienten eine schwere Infektion, zumeist waren die oberen Atemwege oder Harnwege betroffen (Inzidenzrate: 29,2 Infektionen/1.000 Patientenjahren).
HCQ schien diesbezüglich eine protektive Wirkung zu haben (RR = 0,49). In einer multivariaten Analyse wurden außerdem einige Risikofaktoren identifiziert, wie etwa Alter bei Diagnose, Ethnie, Glucocorticoide (≥ 10 mg/d), Nikotin, Organschäden und Lupusaktivität/Schwere der Erkrankung. Laufende Immunsuppressiva (Rituximab [HR = 1,61; p < 0,001] und Mycophenolat-Mofetil/Mycophenolic acid [HR = 1,41; p = 0,01]) waren ebenfalls signifikant mit schweren Infekten assoziiert.

Infektanfälligkeit durch Immunsuppression

Bei Patienten mit inflammatorischer Arthritis (RA, PsoA, SpA) ist laut einem Cochrane Review bei Gebrauch von TNF-Blockern eine erhöhte Infektanfälligkeit gegeben.⁵ Auch für andere Biologika besteht bei rheumatoider Arthritis laut einer Metaanalyse ein ca. 1,3-fach erhöhtes Risiko für schwere Infektionen in Standarddosis und ein fast 2-faches Risiko bei erhöhter Dosis.⁶

Bei Psoriasis und Psoriasisarthritis wird in einer kürzlich erschienenen, auf Versicherungsdaten basierenden Untersuchung mit über 9.000 Patienten für eine Anti-IL-17-Therapie ein mit TNF-Blockern vergleichbares Risiko angegeben; hingegen scheint bei Anti-IL-12/23-Therapie ein geringeres Risiko (HR = 0,59; 95%-KI = 0,39–0,90) bezüglich ernster Infektionen vorzuliegen.⁷

Bei einer JAK-Inhibitor-(JAKi-)Therapie mit Tofacitinib⁸ führt die Hemmung von Interferon-alpha zu einer verminderten Unterdrückung der Virus-Replikation und dadurch zu einer erhöhten Infekthäufigkeit für Viren. Das relative Risiko für schwere Infektionen insgesamt ist in einer rezenten Metaanalyse für RA-Patienten⁷ (11 Studien mit Tofacitinib, 6 mit Baricitinib, 4 mit Upadacitinib; insgesamt über 10.000 Patienten) jedoch nicht signifikant erhöht. Das bekannt erhöhte Risiko für Herpes Zoster wird in dieser Studie bei Baricitinib und Tofacitinib gefunden, wenngleich es nur für Baricitinib statistisch signifikant ist. Es gibt derzeit jedoch keine publizierten Studien, die ein erhöhtes Risiko für Coronavirus-Infektionen oder Influenza bei den in der Rheumatologie verwendeten JAK-Inhibitoren belegen.

Der Einsatz von Glucocorticoiden führt sowohl bei inflammatorischer Arthritis¹⁰ als auch bei Kollagenosen³ zu einer erhöhten Infektionsrate auch mit viralen Erregern, insbesondere für Herpes Zoster, vor allem bei höherer Dosis. Hier scheint Hydroxychloroquin eine protektive Wirkung zu haben (GC-Monotherapie: HR = 3,9; GC + Hydroxychloroquin: HR = 0,0).
Während man bei Methotrexat laut einer Studie mit über 27.000 RA-Patienten¹¹ nicht von einer Erhöhung der Infektrate ausgeht, ist dies für Substanzen wie Mycophenolat-Mofetil, Azathioprin oder Cyclophosphamid bei Kollagenosen bekanntermaßen schon der Fall.¹²

Rheumatische Erkrankungen und COVID-19

Die Global Rheumatology Alliance hat ein Register erstellt, in dem rheumatologische Patienten mit COVID-19-Infektion erfasst werden. Diese Initiative ist international, getragen von den großen rheumatologischen Gesellschaften wie der ACR und der EULAR, mit einem weltweit möglichen Einschluss rheumatologischer Patienten mit COVID-19 durch die behandelnden Ärzte; zusätzlich wird eine Patientenbefragung durchgeführt. Mit Stand 27. 4. 2020 sind in diesem Register 838 Patienten erfasst, wovon 600 nach Erkrankung, Alter, Geschlecht, Komorbiditäten und Krankheitsverlauf ausgewertet wurden.

Die Grunderkrankungen der Patienten verteilen sich folgendermaßen:

• Rheumatoide Arthritis (RA): 24 %
• Systemischer Lupus erythematodes (SLE): 12 %
• Psoriasisarthritis (PsA): 7,3 %
• Spondylarthritis (SpA): 8,0 %
• Vaskulitis: 7,3 %
• Sjögren-Syndrom: 4,0 %

Der Großteil der Patienten ist weiblich (70,5 %), unter 65 Jahre alt (71,7 %) und kaukasischer Ethnie (62,2 %). Die häufigsten Komorbiditäten sind: arterieller Hypertonus, Lungenerkrankungen, kardiovaskuläre Erkrankungen, Obesitas und Diabetes; Neoplasien und Niereninsuffizienz kommen in jeweils 4,2 % und 7,2 % vor. Die Mortalität beträgt 4 % in dieser Kohorte (Stand: 22. 4. 2020; n = 234); bis zur Veröffentlichung dieses Artikels wurden leider diesbezüglich keine stratifizierenden Angaben bezüglich Medikation oder Grunderkrankung publiziert. In einem früheren Bulletin mit nur 67 Patienten waren 75 % in Remission/low disease ihrer rheumatischen Erkrankung; die Medikation (Stand 10. 4. 2020; 234 Patienten) ist insofern interessant, als 29 % Hydroxychloroquin (HCQ) eingenommen hatten (sowie 67,9 % csDMARDs, 37,2 % bDMARDs, 6 % JAKi, 12 % NSAR und 32,1 % Glucocorticoide).
In der Patientenumfrage von über 9.000 Patienten (Stand 17. 4. 2020) ist die Prävalenz der Grunderkrankungen mit 25 % rheumatoide Arthritis, 20 % SLE, 9 % M. Sjögren und 7 % axiale Spondylarthritis angegeben; insgesamt wird eine Rate von 7 % COVID-19-Infektionen vermeldet, wobei nicht angegeben wird, ob dies auch mittels PCR verifiziert wurde.
Das Register kann aufgrund der Freiwilligkeit keine Daten über die Prävalenz der Infektion bei rheumatologischen Erkrankungen oder Infektanfälligkeit dieser Patientengruppe bereitstellen. Die vergleichsweise hohe Rate an SLE-Patienten und HCQ unter den Infizierten ist zumindest auffällig.

Allgemein sind Daten zu rheumatischen Erkrankungen und COVID-19 spärlich publiziert. Im größten Bericht aus China^{13, 14} gibt es keine Angaben zu rheumatischen Vorerkrankungen oder Immundefekt-Patienten. In den USA berichten Arentz et al.¹⁵ von 21 Patienten auf der Intensivstation in Washington State. Davon habe eine Person eine „rheumatic disease“ als Vorerkrankung und drei eine Immunsuppression wegen „rheumatoider Erkrankung“ oder Transplantation. Es finden sich jedoch keine genauen Informationen über den Verlauf dieser Patienten oder deren Komorbiditäten. Insgesamt scheinen eine hohe Komorbiditätsrate (85,7 %) und Mortalität (67 %) bei der gesamten Patientenpopulation vorzuliegen und nur wenige werden wieder aus der Intensivstation entlassen (9,5 %). Song et al.¹⁶ beschreiben den Fall einer unkomplizierten COVID-19-Pneumonie bei einer 61-jährigen RA-Patientin unter Leflunomid und HCQ-Therapie. Guan et al.¹⁷ beschreiben in einem Bericht aus China zwei Patienten mit Immundefekten, die jedoch keinen schweren Verlauf der COVID-19-Infektion hatten, während Ruan et al.¹⁸ über einen Patienten mit vorbestehender Kollagenose berichten, welcher verstorben ist. In einem Case Report aus der Schweiz¹⁹ wird der Fall einer 57-jährigen Patientin mit systemischer Sklerose mit Lungenbeteiligung, Diabetes und Adipositas unter Tocilizumab-Therapie geschildert. Die Patientin hatte einen milden, unkomplizierten Verlauf trotz der genannten Risikofaktoren.
Ein Fallbericht aus Frankreich beschreibt eine SARS-CoV-2-Infektion bei einer 59-jährigen Patientin mit Granulomatose mit Polyangiitis unter Rituximab und Kortikosteroidtherapie. Zusätzliche Risikofaktoren waren Adipositas und arterieller Hypertonus. Die Patientin hatte einen schweren Krankheitsverlauf mit intubationspflichtiger COVID-19-Pneumonie, konnte aber nach 29 Tagen geheilt entlassen werden.²⁰
In einer Arbeit aus der Lombardei²¹ beschreiben die Autoren zwei interessante Aspekte: Erstens befand sich unter 700 COVID-19-Patienten mit schwerem Verlauf keine PatientIn mit immunsuppressiver Therapie durch target­ed synthetic DMARDs (tsDMARDs) oder bDMARDs. In einem anderen Ansatz wurden 320 Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Spondylarthritis mit einem Durchschnittsalter von 55 ± 14 Jahren befragt und 2 Wochen lang bezüglich Infektion und Verlauf von COVID-19 beobachtet. Unter den 320 Patienten fanden sich 13 bestätigte COVID-19-Patienten oder Verdachtsfälle (Alter: 54–58 Jahre). Der Gebrauch von bDMARDs und tsDMARDs war divers mit Etanercept, Adalimumab, Tocilizumab, Abatacept, Tofacitinib und Baricitinib. Fast die Hälfte nahm regelmäßig Hydroxychloroquin und/oder niedrig dosiertes Glucocorticoid. Bei nur einem 65-jährigen Patienten wurden Sauerstoff und eine adjuvante Therapie mit antiviralen Mitteln sowie HCQ verabreicht. Alle Patienten pausierten ihre DMARDs und hatten einen unkomplizierten Verlauf.
Interessanterweise war in einer Kohorte von 17 SLE-Patienten, die alle eine HCQ-Therapie hatten und zu > 90 % keine SLE-Aktivität zeigten, in 41 % eine intensivmedizinische Versorgung nötig, wobei 2 Patienten verstarben. Bemerkenswert war das junge mediane Alter der Patienten (53,5), der hohe Anteil an Obesitas (BMI ≥ 30: 59 %) und chronischer Nierenerkrankung (47 %).²²

Insgesamt spricht die derzeitige, hier präsentierte, sehr spärliche Datenlage gegen ein erhöhtes Risiko für eine Infektion oder einen komplizierten Verlauf von COVID-19 bei inflammatorischen Arthritiden. Bei Systemerkrankungen könnte dies schon der Fall sein. Aufgrund der generell erhöhten Infektanfälligkeit gelten Patienten mit rheumatischen Erkrankungen jedoch zu Recht als Risiko-Patienten wie in den internationalen Gesellschaften (EULAR, ACR – American College of Rheumatology, BSR – British Society of Rheumatology) postuliert.

Erhöht SARS-CoV-2 das Risiko, eine rheumatische Erkrankung zu entwickeln? In einer rezenten koreanischen Studie an 24.117 neu diagnostizierten RA-Patienten, welche vor Entdeckung von SARS-CoV-2 publiziert wurde, wird ein erhöhtes Risiko beschrieben, nach einer Infektion durch andere Coronaviren oder Influenza eine rheumatoide Arthritis zu entwickeln. Für eine Steigerung von 1 % der Coronavirus-Infizierten wurde eine 9,2%ige Steigerung der Inzidenz von RA in den darauffolgenden Monaten vor allem bei Frauen und älteren Patienten beobachtet.²³

Sollen wir DMARDs zur Therapie von COVID-19 einsetzen? Die Beobachtung von erhöhten Spiegeln von IL-1 und IL-6 bei schweren COVID-19-Verläufen führten zum Einsatz von gezielter Antagonisierung ebendieser Proteine, wobei eine IL-6-Blockade durch Tocilizumab am häufigsten angewandt wird. Vorbild ist hier die gute Wirksamkeit bei Zytokinsturm nach hämatologischer CAR-T-Zell-Therapie²⁴. Xu et al.²⁵ beschreiben in einer Vorveröffentlichung 20 Patienten mit schwerem COVID-19 und Besserung der Symptome nach einmaliger Tocilizumab-Gabe. Luo et al.²⁶ berichten von 15 Tocilizumab-behandelten COVID-19-Patienten, wovon 3 verstarben. Zahlreiche kontrollierte Studien für Tocilizumab bei COVID-19 rekrutieren aktuell Patienten, sodass in absehbarer Zeit mit einer besseren Datenlage gerechnet werden darf.

Hydroxychloroquin bei COVID-19: Die Rationale für den Einsatz von Hydroxychloroquin (HCQ) ergibt sich aus der Beobachtung, dass HCQ in vitro die SARS-CoV-2-Replikation verhindern kann.²⁷
Zusätzlich wurde bei SLE-Patienten unter HCQ-Therapie ein allgemein niedrigeres Infektionsrisiko beobachtet^{3, 4}. In einer umstrittenen Studie wurden 26 Patienten mit HCQ und Azithromycin behandelt und mit einer Kohorte ohne diese Therapie verglichen. Unter Therapie mit HCQ und Azithromycin kam es zu einer schnelleren Reduktion der Viruslast als in der Kontrollgruppe.²⁸ Aufgrund methodischer Mängel wird dieses Ergebnis jedoch vielfach kritisch gesehen. Überdies gibt es erste Vorveröffentlichung von Studien^{29, 30}, die eine erhöhte Mortalität mit HCQ oder CQ beschreiben; hier muss jedoch noch die wissenschaftliche Prüfung erfolgen, um die Ergebnisse einordnen zu können. Währenddessen laufen derzeit auch große randomisierte Studien für HCQ.

Baricitinib und COVID-19: Des Weiteren wurde mittels Anwendung von The BenevolentAI knowledge graph, einem Programm zur Integrierung biomedizinischer Daten zum Zwecke einer Wiederverwendung von Medikamenten in einer anderen als der ursprünglich untersuchten Indikation, Baricitinib als mögliches Therapeutikum für COVID-19 identifiziert. Als Wirkungsmechanismus wird eine Hemmung der Virus-Aufnahme in die Zelle über Blockade des für die Endozytose wichtigen AP2-associated protein kinase 1 (AAK1) postuliert. Diese Wirkung ist nicht klassenabhängig für alle JAK-Inhibitoren, sondern spezifisch für Baricitinib³¹. Jedoch sollte bei diesen Überlegungen auch bedacht werden, dass JAK-Inhibitoren die antivirale Wirkung der Interferone unterdrücken.

Resümee

Insgesamt ist die Datenlage bezüglich COVID-19 und rheumatologischer Erkrankungen spärlich. Ein erhöhtes Risiko, an COVID-19 zu erkranken, oder für einen komplizierten COVID-19-Verlauf kann aus den derzeit vorliegenden Daten nicht eindeutig abgeleitet werden. Dem stehen ein den systemischen rheumatologischen Erkrankungen inhärentes prinzipiell erhöhtes Infektrisiko und eine weitere Anfälligkeit durch immunsuppressive Therapie gegenüber. In jedem Fall sollte die Betreuung von Patienten mit rheumatischen Erkrankungen den (inter)national gültigen Prinzipien und Handlungsweisen folgen, im Besonderen gilt Folgendes: Die Basis-Therapie sollte bei stabilen Verläufen der Grunderkrankung NICHT prophylaktisch geändert/reduziert werden, jedoch im Falle einer COVID-19-Infektion pausiert werden.

Eine detaillierte Handlungsanweisung je nach Infektions- und Kontaktstatus ist bei der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie angegeben.

Für weitergehende Information verweisen wir gerne auch auf die Website der Österreichischen Gesellschaft für Rheumatologie und der EULAR.