Das hepatozelluläre Karzinom: Ein vermeidbarer Tumor?

Chronische Infektionen mit Hepatitisviren

Risikofaktor für die Entstehung eines hepatozellulären Karzinoms: Das hepatozelluläre Karzinom entsteht meist als Folge einer länger bestehenden Schädigung, Entzündung und Zerstörung von Lebergewebe. Die Ursachen der entzündlichen Leberschädigung sind sehr vielfältig. Eine davon sind Infektionen mit Hepatitisviren¹. Im Gegensatz zur Hepatitis A und E, die immer ausheilen, nehmen Hepatitis-B-Virus-Infektionen (HBV-Infektionen) in Abhängigkeit von den therapeutischen Möglichkeiten in etwa 10 % und Hepatitis-C-Virus Infektionen (HCV-Infektionen) in 50–80 % der Fälle einen chronischen Verlauf. Bei chronischer, HBV-bedingter Hepatitis beträgt das Risiko, ein Leberkarzinom zu entwickeln, nur wenige Prozent. Anders verhält es sich bei einer persistierenden HCV-Infektion, an der Schätzungen zufolge etwa 0,5 % der Österreicher leiden². Da die Infektion anfänglich oft kaum Symptome hervorruft, bemerken Betroffene meist lange Zeit nichts und bleiben unbehandelt. Innerhalb von 10–20 Jahren entwickelt sich bei ungefähr 10–20 % der Infizierten eine Leberzirrhose. In der Folge muss bei Zirrhosepatienten mit der Entstehung eines Leberzellkarzinoms gerechnet werden. Das Krebsrisiko für die Betroffenen beträgt je nach Behandlungsmöglichkeiten insgesamt zwischen 25–60 %.
Erst seit den frühen 90er Jahren des vergangenen Jahrhunderts kann HCV nachgewiesen werden und wurde daher in den vorausgehenden Jahrzehnten unbeabsichtigt durch Blutkonserven und Blutpräparate sowie bei anderen medizinischen Eingriffen übertragen. Dies ist eine der möglichen Ursachen für den Anstieg der jährlich neu diagnostizierten Leberkrebsfälle innerhalb der letzten Jahrzehnte in Österreich (Abb. 1). Darüber hinaus können sowohl HBV als auch HCV durch intravenösen Drogenkonsum bei Mitbenützung von Spritzen übertragen werden. Ebenso birgt mangelhafte Hygiene in Tätigkeitsbereichen, in denen die Möglichkeit eines Blutkontaktes besteht (z. B. Tätowier- und Piercingstudios, Mani- und Pediküre, Scheren und Rasierklingen beim Frisör), die Gefahr einer Hepatitisvirus-Übertragung. Das Infektionsrisiko durch Blutkonserven und aus Blut gewonnenen Präparaten ist seit Einführung von Testverfahren gering. Gegen eine Infektion mit HBV bietet eine regelmäßig aufgefrischte Impfung einen sicheren Schutz. Impfkampagnen gegen HBV in Ländern der Dritten Welt konnten erfolgreich gegen die Zunahme der Neuerkrankungen ankämpfen¹. Dies war die erste erwiesenermaßen erfolgreiche Krebsprävention durch eine Schutzimpfung. An der Entwicklung einer Impfung gegen HCV wird weltweit gearbeitet.

Das metabolische Syndrom

Unterschätzte Gefahr für die Leber: Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFL) ist eine hepatische Manifestation des metabolischen Syndroms und gewinnt in Zeiten der überkalorischen Ernährung und des Bewegungsmangels zunehmend an Bedeutung³. Das Spektrum der NAFL reicht von einer vermehrten Fetteinlagerung in die Leber (Fettleber) über eine Entzündung (nichtalkoholische Fettleberhepatitis, NASH) bis zur Entwicklung einer Zirrhose. Etwa ein Viertel der Übergewichtigen entwickelt im Laufe ihres Lebens eine Fettleberhepatitis, die in ihrer Häufigkeit andere Ursachen der chronischen Leberentzündung wie die chronische HCV-Infektion überholt hat. Sie wird bereits als die wichtigste chronische Lebererkrankung des 21. Jahrhunderts angesehen, da mit einer weiteren Zunahme dieser ernährungsbedingten Erkrankung gerechnet wird. Etwa jeder vierte Betroffene entwickelt innerhalb eines Jahrzehnts eine Leberzirrhose und jeder zehnte verstirbt an Komplikationen (Leberversagen, hepatozelluläres Karzinom). Durch die Normalisierung des Körpergewichtes kann der Fettleber und weiterer Folgeerkrankungen vorgebeugt werden.

Fremdstoffe als mögliche Risikofaktoren

Chronischer Alkoholkonsum: Die Rolle von chronischem Alkoholkonsum für die Entwicklung des hepatozellulären Karzinoms wird vielfach überschätzt. Bei hunderttausenden chronisch Alkoholkranken und einer entsprechend hohen Anzahl an Zirrhosepatienten ist die Rate der jährlich neu diagnostizierten primären Lebertumoren in Österreich gering. Dies trifft jedoch nicht zu, wenn die Leber zusätzlich geschädigt wird. So ist die Empfindlichkeit gegenüber der schädigenden Wirkung des Alkohols z. B. bei chronischer HCV-Infektion wesentlich gesteigert, was das Leberkrebsrisiko bis zu 100-fach erhöhen kann⁴.

Aflatoxin B1: In vielen Ländern Afrikas und Südostasiens mit feuchtheißem Klima spielt Aflatoxin B1, ein Mykotoxin des Aspergillus flavus, eine wichtige zusätzliche Rolle bei der Entstehung von hepatozellulären Karzinomen5. Durch Pilzbefall von Lebensmitteln gelangt dieses Toxin in die Nahrung. Aflatoxin B1 ist eines der stärksten bekannten Leberkanzerogene bei Mensch und Tier. Epidemiologische Studien zeigen eine synergistische Interaktion zwischen einer chronischen HBV Infektion und Aflatoxin-B1-Exposition in der Ätiologie des Leberkrebses. Für Individuen mit persistierender HBV-Infektion und gleichzeitigem Verzehr Aflatoxin B1 kontaminierter Nahrungsmittel erhöht sich die Wahrscheinlichkeit ein Leberkarzinom zu entwickeln um etwa das 3-Fache. Bei den EU-Grenzkontrollen werden immer wieder Nahrungsmittelimporte sichergestellt, die den gesetzlich festgelegten Grenzwert für die maximal zulässige Aflatoxin-B1-Konzentration überschreiten (Rapid Alert System for Food and Feed). Die Marktkontrollen in Österreich belegen den Erfolg der Behörden, diese Waren rechtzeitig aus dem Verkehr zu ziehen.

Arsen: Eine weitere Gefahr stellt Arsen dar, das in der Erdkruste in sehr unterschiedlichen Konzentrationen vorkommt⁶. In manchen Regionen mit bestimmten geologischen Gegebenheiten (Ganges-Delta, Nordchile, Taiwan) wurden hohe Arsen-Konzentrationen im Trinkwasser gemessen, was mit einem vermehrten Auftreten von Tumoren der Haut und der inneren Organe wie Leber, Niere oder Harnblase verbunden ist. Österreichweit und insbesondere in geologischen Risikogebieten wird regelmäßig überprüft, dass die zulässige Höchstkonzentration für Arsen im Trinkwasser nicht überschritten wird. National und EU-weit agierende Behörden sind bemüht, die Bevölkerung in Europa vor weiteren kanzerogenen Chemikalien zu schützen. Entsprechend verschiedener internationaler Verordnungen müssen daher Fremdstoffe auf ihre Sicherheit hin geprüft werden. Ein wichtiges Kriterium zur toxikologischen Bewertung einer chemischen Substanz ist ihr krebsauslösendes Potenzial in Nagetieren. Vielfach ist die Leber betroffen und hunderte Leberkanzerogene konnten bisher identifiziert werden. Eine große Zahl dieser Substanzen sind so genannte nichtgentoxische Kanzerogene, d. h. sie lösen keine Genmutationen, strukturelle oder numerische Chromosomenaberrationen aus, können bei chronischer Zufuhr dennoch Tumoren in der Nagetierleber hervorrufen. Zu ihnen zählen die Umwelt kontaminierende Fremdstoffe, wie Dioxine oder polychlorierte Biphenyle, aber auch einige Medikamente, wie Barbiturate oder manche Hypolipidämika. Den in ihrer chemischen Struktur und generellen biologischen Wirkung sehr unterschiedlichen nichtgentoxischen Kanzerogenen ist gemeinsam, Wachstum in ihren Zielorganen auszulösen. Die Wachstumsstimulation wird über Kernrezeptoren, wie den konstitutiven Androstan-Rezeptor, den Peroxisomenproliferator-aktivierbaren Rezeptor oder den Pregnan-X-Rezeptor und nachgeschaltete Signaltransduktionswege vermittelt⁷. Nach dem derzeitigen Kenntnisstand kann nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden, dass diese Chemikalien kein kanzerogenes Potenzial für den Menschen besitzen. Ein laufendes EU-Projekt am Institut für Krebsforschung hat zum Ziel, die Mechanismen in der fremdstoffinduzierten Hepatokarzinogenese besser zu verstehen. Erste Ergebnisse zeigen, dass nichtgentoxische Kanzerogene die epithelial-mesenchymalen Interaktionen in der Leber stark beeinträchtigen, was das Tumorwachstum wesentlich fördern könnte. Die gewonnenen Erkenntnisse erlauben es abzuschätzen, ob diese Mechanismen für den Menschen von Relevanz sind und dienen einer größeren Sicherheit vor der unerwünschten Wirkung von Chemikalien und der Krebsprävention. Zusätzlich werden Alternativmethoden zu Tierversuchen entwickelt, die in Zukunft eine raschere Austestung von Chemikalien ermöglichen werden.

Die chronische Leberentzündung

Pathogenese des hepatozellulären Karzinoms: Trotz teilweise sehr unterschiedlicher Ursachen der Leberschädigung sind die Folgen für das Organ sehr ähnlich⁸. Bei Infektion vermehren sich die Hepatitisviren in den Leberzellen und schädigen diese, sodass sie schließlich absterben. Fremdstoffe wie Aflatoxin B1 oder Alkohol wiederum wirken über ihre Stoffwechselprodukte direkt toxisch auf die Zellen. Auch chronische Überernährung oder andere metabolische Störungen können zu Verfettung und Tod der Leberzellen führen. Durch den Zelluntergang werden Entzündungsreaktionen hervorgerufen, die die Zellen des Lebermesenchyms und des Immunsystems aktivieren. So produzieren stimulierte Lebermakrophagen (Kupffer-Zellen) Sauerstoffradikale, die in der Folge die Erbmasse (DNS) schädigen und Mutationen in Leberzellen auslösen können. Zusätzlich werden von Makrophagen und anderen Immunzellen (Granulozyten, Lymphozyten) und des Lebermesenchyms (Sinusendothelzellen, Itozellen) Zytokine ausgeschüttet, wie z. B. Interleukine, Interferone oder Tumornekrosefaktor-α. Einige dieser Zytokine wirken proinflammatorisch und zytotoxisch, während andere auch wachstumsstimulierend wirken. So versucht der Organismus einerseits geschädigte Zellen zu entfernen, andererseits die Zelluntergänge durch vermehrte Neubildung von Leberzellen auszugleichen. Infolgedessen sieht man bei einer Hepatitis sterbende und sich teilende Leberzellen in unmittelbarer Nachbarschaft. Bei längerem Fortbestand der Schädigung können die abgestorbenen Zellen nur mehr durch Bindegewebe ersetzt werden. Als Folge wird das Lebergewebe verdrängt und die Funktion der Leber zunehmend eingeschränkt (Stadium der Zirrhose). Mutierte Leberzellen zeigen eine veränderte Wachstumsregulation und reagieren überschießend auf Proliferationsreize. Sie werden daher durch wachstumsstimulierende Zytokine, die in einer entzündeten Leber vermehrt produziert werden, verstärkt zur Zellteilung angeregt. Hält der Proliferationsreiz an, bilden sich aus den mutierten Zellen zunächst noch gutartige Zellklone, so genannte Dysplasien, die entarten können. Bis sich ein bösartiger Tumor gebildet hat, müssen daher viele verschiedene Stadien – von der mutierten Einzelzelle über Dysplasien bis zum Karzinom – durchlaufen werden (Abb. 2). Dies bedingt, dass die Entstehung eines hepatozellulären Karzinoms etwa 2 Jahrzehnte benötigt. Im Rahmen mehrerer Forschungsprojekte wird am Institut für Krebsforschung der Medizinischen Universität Wien untersucht, welche Zytokine im Rahmen einer Leberentzündung vermehrt gebildet werden und ob diese dann das Wachstum mutierter Leberzellen anregen und ihre Entwicklung zu bösartigen Tumorzellen fördern. Es gelang bereits einige wichtige Faktoren, wie z. B. Mitglieder der Fibroblastenwachstumsfaktor- oder der epidermalen Wachstumsfaktor-Familie, zu identifizieren und ihre Wirkung auf Lebertumoren bzw. Tumorvorstadien mit molekularen Methoden zu blocken^{9, 10}. Solche Erkenntnisse werden es ermöglichen, in Zukunft neue und gezielte Ansätze für die Prävention von Leberkrebs bei bereits vorhandener Leberschädigung zu entwickeln.

Zusammenfassung

Viele verschiedene Krebsrisikofaktoren können auf die Leber einwirken. Das Erkrankungsrisiko ist für Menschen, die an einer viralen Hepatitis oder an einem metabolischen Syndrom leiden und dabei zugleich noch exzessiv Alkohol konsumieren, deutlich erhöht. Neben einer regelmäßig aufgefrischten Impfung gegen HBV können gesunde Ernährung, ausreichende Bewegung und eingeschränkter Alkoholkonsum die Entwicklung des hepatozellulären Karzinoms in vielen Fällen verhindern.

Ausgewählte Literatur:

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2 Cornberg M, Razavi HA, Alberti A, Bernasconi E, Buti M, Cooper C, Dalgard O, Dillion JF, Flisiak R et al., A systematic review of hepatitis C virus epidemiology in Europe, Canada and Israel. Liver Int 2011; Suppl 2:30–60

3 Cohen JC, Horton JD, Hobbs HH, Human fatty liver disease: Old questions and new insights. Science 2011; 332:1519–1523

4 Mueller S, Millonig G, Seitz HK, Alcoholic liver disease and hepatitis C: A frequently underestimated combination. World J Gastroenterol 2009; 15:3462–3471

5 Kensler TW, Roebuck BD, Wogan GN, Groopman JD, Aflatoxin: A 50-year odyssey of mechanistic and translational toxicology. Toxicological Sciences 2011; 120(S1):28–4817

6 Liu J, Waalkes MP, Liver is a target of arsenic carcinogenesis. Toxicol Sci 2008; 105:24–32

7 Shah I, Houck K, Judson RS, Kavlock RJ, Martin MT, Reif DM, Wambaugh J, Dix DJ, Using nuclear receptor activity to stratify hepatocarcinogens. PLoS One 2011; 6:14584

8 Berasain C, Castillo J, Perugorria M, Latasa M, Prieto J, Avila M, Inflammation and liver cancer. Annals of the New York Academy of Sciences 2009; 206–221

9 Sagmeister S, Drucker C, Losert A, Grusch M, Daryabeigi A, Parzefall W, Rohr-Udilova N, Bichler C, Smedsrød B, Kandioler D, Grünberger T, Wrba F, Schulte-Hermann R, Grasl-Kraupp B, HB-EGF is a paracrine growth stimulator for early tumor prestages in inflammation-associated hepatocarcinogenesis. J Hepatol 2008; 49:955–964

10 Gauglhofer C, Sagmeister S, Fischer C, Mohr T, Stättner S, Bichler C, Kandioler D, Schulte-Hermann R, Holzmann K, Grusch M, Marian B, Berger W, Grasl-Kraupp B, Upregulation of fibroblast growth factor 8-subfamily in hepatocellular carcinoma may induce cell survival and neoangiogenesis. Hepatology 2011; 53:854–64