Das respiratorische Versagen des hämatoonkologischen Patienten

Im Verlaufe maligner Erkrankungen ist die Atemnot ein häufiges Symptom, die Ursachen dieser Komplikation sind vielfältig. Einerseits kann Dyspnoe Leitsymptom einer akuten und potenziell lebensbedrohlichen Problematik sein, andererseits aber auch ein nicht seltenes und oft schwer behandelbares Problem des Patienten im fortgeschrittenen Tumorstadium darstellen. Der folgende Artikel fokussiert sich auf die akut auftretende und intensivmedizinische Maßnahmen erfordernde respiratorische Insuffizienz.
Das akute respiratorische Versagen (ARV) ist der mit Abstand häufigste Aufnahmegrund von Krebspatienten an eine ICU und zugleich der wichtigste Risikofaktor für schwere Verläufe und erhöhte Mortalität – vor allem dann, wenn eine invasive Beatmung notwendig wird. Auch aufgrund der teils spezifischen diagnostischen und therapeutischen Besonderheiten ist das ARV somit das zentrale Organversagen in dieser Patientengruppe. Die Ursachen einer akuten Dyspnoe können grob einerseits in pulmonale und extrapulmonale, andererseits in tumorassoziierte und therapieassoziierte unterteilt werden. Tabelle 1 zeigt eine Übersicht der häufigsten Ursachen, aufgegliedert nach diesen Aspekten.

Pulmonalembolie

15 % aller Krebspatienten erleiden venöse Thromboembolien. Diese sind die zweithäufigste Todesursache onkologischer Patienten. Die klassische diagnostische Trias von plötzlich einsetzender Atemnot, Thoraxschmerz und Hämoptysen ist selten vollständig vorhanden. EKG (Vorhofflimmern, Rechtsherzbe­lastung, SIQIII-Typ) und Labor (erhöhtes D-Dimer, eventuell LDH- und Troponin-T-Erhöhung) sowie Thoraxröntgen zum Ausschluss anderer Ursachen der Atemnot können den Verdacht erhärten, ebenso sollten die Beine auf das Vorliegen einer (häufig klinisch asymptomatischen) tiefen Beinvenenthrombose untersucht werden. Die echokardiographische Abklärung einer möglichen Rechtsherzbelastung kann ebenfalls hilfreich sein. Der diagnostische Goldstandard ist heute aber das Spiral-CT, das die Szintigraphie deutlich in den Hintergrund gedrängt hat. In der Hand erfahrener Untersucher hat die Thoraxsonographie eine hohe diagnostische Sensitivität. Letztlich sollte der Verdacht auf Lungenembolie beim Tumorpatienten rasch mit einer CT-Untersuchung abgeklärt werden. Ein wesentlicher Vorteil dieser Methode ist, dass damit wesentliche differenzialdiagnostische intrathorakale Probleme auszuschließen sind bzw. nachgewiesen werden können. Die Therapie besteht in den meisten Fällen in einer vollen Antikoagulation vorzugsweise mit niedermolekularem Heparin. Für eine systemische Lysetherapie ist die Tumorerkrankung meist als relative Kontraindikation zu betrachten, Ausnahmen stellen massive Embolien mit lebensbedrohlicher Dyspnoe bzw. Rechtsherzversagen dar.

Pleuraerguss

Maligne Pleuraergüsse sind bei Tumorerkrankungen von Lunge und Pleuren ein häufiges Problem. 30–50 % der Krebs­patienten entwickeln im Erkrankungsverlauf Pleuraergüsse. Am häufigsten betroffen sind Patienten mit Bronchuskarzinomen, gefolgt vom Mammakarzinom und malignen Lymphomen. Pleuraergüsse können jedoch auch Begleiterscheinungen entzündlicher Prozesse (Pneumonie, Pleuritis) oder einer Pulmonalembolie sein.
Insbesondere maligne Ergüsse stellen durch ihre rasche Rezidivneigung ein therapeutisches Dilemma dar. Einerseits fordert die Atemnot ein therapeutisches Eingreifen, andererseits erhöhen häufige Punktionen des Pleuraraumes das Risiko für einen iatrogenen Pneumothorax, Infektionen und eine Septierung des Ergusses. Langfristige Erfolge kann die Einbringung sklerosierender Substanzen in den Pleuraraum bringen, welche zur Verklebung der Pleura visceralis und parietalis führen. Die Erfolgsraten mit Bleomycin, Doxycyclin und Fibrinkleber liegen zwischen 50 und 70 %; für die videothorakoskopische Talkumpleurodese wurden Erfolgsraten um 90 % beschrieben. Allerdings ist diese die aufwändigste Methode und erfordert neben dem chirurgischen Eingriff einen mehrtägigen stationären Aufenthalt. Patienten, für die ein solcher Eingriff nicht in Frage kommt, oder bei denen er ohne Erfolg blieb, sind möglicherweise Kandidaten für die Implantation eines Dauerdrainagesystems.

Pneumothorax

Ein Pneumothorax kann spontan durch tumorbedingte Fistelung des Bronchialsystems zum Pleuraraum hin entstehen, nicht selten allerdings auch als iatrogene Komplikation nach Zentralvenenkatheter (ZVK) und Port-a-Cath-Implantation oder nach Pleurapunktion. Ein Spannungspneumothorax, wie er bei Lungenfisteln aufgrund des Ventilmechanismus nicht selten ist, kann rasch zu einer lebensbedrohlichen Situation führen. Eine rasche Diagnose und schnelle Entlastung mittels Bülau-Drainage ist die Therapie der Wahl.

Obstruktion der Luftwege

Eine vor allem beim Bronchuskarzinom vorkommende, seltener durch Metastasen anderer Tumoren bedingte Obstruk­tion der Luftwege erfordert eine rasch tumorreduzierende Strahlen- oder Chemo­therapie, die auf die Sensibilität des histologischen Typs abgestimmt werden muss. Steht eine solche Therapie nicht zur Verfügung, kann eine Lokalmaßnahme wie eine endobronchiale Lasertherapie oder die Applikation eines Stents das Risiko für poststenotische Atelektasen mit Gefahr der Pneumonieentwicklung senken helfen.

Hyperleukozytose-Syndrom

Das seltene Hyperleukozytose-Syndrom tritt bei Leukämien vor allem der myelopoetischen Reihe (akute Leukämie oder Blastenschub der chronischen myeloischen Leukämie) mit sehr hohen Zellzahlen (meist > 100.000/µl) auf. Wegen der geringeren Zellgröße sind selten lymphatische Leukämien die Ursache. Die Symptomatik erklärt sich aus der Obs­truktion der Mikrostrombahn durch die leukämischen Zellen und Thrombosenbildung mit der daraus resultierenden Einschränkung der Organperfusion. Pulmonale Symptome und Zeichen wie Atemnot und Infiltrate sowie zentralnervöse Symptome wie Verwirrtheit, Somnolenz und Koma stehen im Vordergrund. Die therapeutische Erstmaßnahme besteht in umfangreicher Volumensubstitution, in weiterer Folge ist eine zellreduktive Therapie angezeigt. Medikamentös steht z. B. orales Hydroxyurea zur Verfügung, die Dosierung muss jedoch vorsichtig erfolgen, um ein mitunter lebensbedrohliches Tumorlysesyndrom zu vermeiden. Schonender und schneller wirksam ist die extrakorporale Leukozytendepletion (Leukapherese), die jedoch nur an spezialisierten Zentren zur Verfügung steht.

Lungenblutung

Diese meist durch Arrosion eines Gefäßes durch tumoröse Infiltration ausgelöste Komplikation kann rasch zu einem lebensbedrohlichen Zustandsbild führen und erfordert mitunter rasche intensivmedizinische Versorgung mit Broncho­skopie und gegebenenfalls thoraxchirurgischen Eingriffen. Diagnostisch sind neben Dyspnoe Hämoptysen und diffuse Infiltrate im Lungenröntgen wegweisend. Als DAH („diffuse alveolar hemorrhage“) bezeichnet man ein Syndrom der diffusen tiefen Lungenblutung aufgrund einer inflammatorischen Zerstörung der kapillären Basalmembranen, wie es selten bei Pneumonien und/oder ARDS („acute respiratory distress syndrome“) vorkommen kann. Schwere Thrombozytopenie begünstigt das Auftreten von Blutungen.

Perikarderguss

Ein Perikarderguss tritt häufig im Gefolge eines Bronchus- oder Mammakarzinoms auf. Klinisch typisch sind Zeichen der hämodynamischen Beeinträchtigung (niedriger Blutdruck, obere und untere Einflussstauung, Pulsus alternans) plus Dyspnoe, diagnostisch entscheidend ist die Echokardiographie. Bei hämodynamischer Wirksamkeit ist die Punktion angezeigt, bei Rezidiv die chirurgische Perikardfensterung zum Pleuraraum. Medikamentös können nichtsteroidale Antiphlogistika und Steroide versucht werden, allerdings mit eingeschränkter Wirksamkeit.

Pneumonie, Sepsis, ARDS

Tumorpatienten haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende infektiöse Komplikationen. Ein besonderer Risikofaktor ist die chemotherapieassoziierte Neutropenie. Neben klassischen bakteriellen Erregern finden sich
bei diesen Patienten auch opportunistische Infektionen, beispielsweise mit Pneumocystis carinii, Zytomegalievirus, Mykobakterien, Pseudomonaden und Pilzen. Jede empirische antibiotische Therapie muss diesem erweiterten Spektrum Rechnung tragen, da die rasche und adäquate Therapie stark mit der Mortalität korreliert. Lungenaffektionen sind die häufigste Ursache der febrilen Neutropenie. Eine spezielle Form des ARDS ist das sog. TRALI („transfusion related acute lung injury“), das nach Bluttransfusionen aufgrund immunologischer Phänomene zu einem Permeabilitätsödem führen kann. Dieses ist vom so genannten TACO („transfusion associated circulatory overload“) zu differenzieren, einem hydrostatischen Lungenödem nach Verabreichung großer Mengen an Blutprodukten. Die Prognose dieser beiden Syndrome ist bei rechtzeitigem Erkennen und Ergreifen entsprechender Therapiemaßnahmen im Vergleich zur infektiös bedingten respiratorischen Insuffizienz gut.

Diagnostik bei akutem hypoxischem respiratorischem Versagen

Nach Ausschluss der oben angeführten tumorspezifischen Ursachen einer akuten Atemnot fokussiert sich die Diagnostik in der Regel auf pulmonale Ursachen und hier wiederum auf die Infektionen. Insbesondere bei hämatologischen Patienten kündigen so genannte „respiratory events“ bereits frühzeitig und vor dem Auftreten einer Oxygenierungsstörung die drohende Beeinträchtigung des respiratorischen Systems an. Typische Anzeichen sind: Infiltrate im Lungenröntgen, erhöhte Atemfrequenz, Husten, Sputum, Rasselgeräusche, Thoraxschmerzen und Hämoptysen. Diese sind mit erhöhten Intubationsraten und Mortalität assoziiert. Bei schwer neutropenischen Patienten kann das Thoraxröntgen irreführend sein, da diese Patienten nur sehr eingeschränkt Infiltrate bilden können. Ein ARV mit unbekannter Ätiologie ist bei Krebspatienten mit schlechter Prognose assoziiert. Die Abklärung der mannigfaltigen, häufig infektiologischen und teilweise sehr spezifischen Ursachen (Tab. 1) erfordert die Abarbeitung eines aufwändigen, jedoch evidenzbasierten Diagnosealgorithmus (Tab. 2). Neben nichtinvasiven Tests sollte eine bronchoalveoläre Lavage durchgeführt werden, die in knapp 20 % der Fälle zusätzliche diagnostische Informationen erbringt und dann sicher durchgeführt werden kann, wenn unter O2-Insufflation SpO2-Werte > 90 % erreicht werden.

Respiratorische Unterstützung und Beatmung

Noch in den 1980er-Jahren lag die Mortalität invasiv beatmeter Krebspatienten mit ARV bei bis zu 90 %. Heutzutage liegt sie auch in Patientenkollektiven mit hohen Anteilen an Mehrorganversagen und Sepsis trotz durch Scores höher prognostizierter Mortalität unter 60 %. Hochspezialisierte Zentren publizieren bereits Mortalitätsraten von knapp über 30 % in unselektierten Patientengruppen (hämatologische und solide Malignome), die im Zuge eines Zwei- oder Mehrorganversagens invasiv beatmet werden. Diese Erfolge sind auf eine verbesserte Patientenselektion, allgemeine Fortschritte in Beatmungs- und Supportivtherapie, Weiterentwicklung der Diagnostik sowie auf neue antimikrobielle Substanzen zurückzuführen. In diesem Zusammenhang sei auf die Sonderstellung knochenmark- bzw. stammzelltransplantierter Patienten in der Peritransplantphase (d. h. innerhalb von etwa 100 Tagen nach Transplantation) verwiesen. Noch 1996 wurde von Rubenfeld und Crawford in einer großen Patientenserie kritisch kranker knochenmarktransplantierter Patienten mit respiratorischem Versagen eine Mortalitätsrate von fast 98 % (!) publiziert, die bei Vorliegen eines zweiten Organversagens auf 100 % stieg. Seither konnten auch bei diesen Patienten erhebliche Fortschritte verzeichnet werden. Das beatmungspflichtige respiratorische Versagen in der Peritransplantperiode ist dennoch immer noch mit einer Mortalität von rund 80 % assoziiert. Ein zusätzliches Organversagen erhöht die Sterblichkeit beträchtlich.
Bei diesem Patientengut, aber auch bei nichttransplantierten hämatologischen oder onkologischen Patienten, hat die nichtinvasive Beatmung („noninvasive ventilation“, NIV) einen besonderen Stellenwert. Hilbert et al. publizierten eine Reduktion der Intubationsrate und eine Verbesserung des Überlebens durch frühzeitigen Einsatz nichtinvasiver Beatmung bei beginnender respiratorischer Insuffizienz. Einer der Gründe dürfte die Erhaltung der Spontanatmung und der damit verbundene verbesserte Gasaustausch sowie der Erhalt von respiratorischer Muskelmasse, vor allem aber auch die Vermeidung der ventilatorassoziierten Pneumonie (VAP) sein. Große, retrospektiv erhobene Daten hämatoonkologischer Patienten mit respiratorischer Insuffizienz zeigen einen deutlichen Überlebensvorteil durch den Einsatz nichtinvasiver Beatmung. Einschränkend ist jedoch zu bemerken, dass hierbei sicher ein Selektionsbias vorliegt. Denn je größer das respiratorische Problem ist und je mehr Komorbiditäten vorliegen, desto höher ist die primäre Intubationsrate oder die Rate an NIV-Versagen sowie natürlich die Mortalität. Zudem wurden moderne Beatmungsstrategien wie erhaltene Spon­tanatmung, Prophylaxemaßnahmen zur Vermeidung einer ventilatorassoziierten Pneumonie (VAP-Bundles) oder protektive Beatmungsstrategien im Vergleich zur NIV noch nicht ausreichend evaluiert. Andererseits gelingt es durch frühzeitigen Einsatz von NIV, Patienten zu identifizieren, die nicht intubiert und maschinell beatmet werden müssen. So können mit der Beatmung verbundene Komplikationen vermieden werden. Problematisch sind die hohen Mortalitätsraten einer sekundären, d. h. nach dem Versagen und dem Abbruch einer NIV erfolgten Intubation, die in manchen Studien sogar die von primär intubierten Patienten übersteigen. Manche Autoren propagieren deshalb einen zurückhaltenden Umgang mit NIV bei Krebspatienten. Unbestritten ist jedoch, wie oben erwähnt, die deutlich bessere Prognose eines mittels NIV erfolgreich aus einer respiratorischen Krise geführten Patienten. Pragmatisch empfiehlt sich deshalb folgendes Vorgehen:

• Frühzeitiger Beginn mit NIV (z. B. bei Sauerstoffpflichtigkeit, zunehmender Dyspnoe, Veränderungen im Lungenröntgen)
• Beachtung der Indikation bzw. eventuell bestehender Kontraindikationen für NIV (Tab. 3)
• Genaue Beobachtung und Beachtung der Abbruchkriterien innerhalb der ersten Stunde bis 4 Stunden nach NIV-Beginn bzw. Identifikation eines NIV-Spätversagens (Tab. 4)

Ist eine invasive maschinelle Beatmung nötig, sind die Richtlinien einer schonenden (protektiven) Beatmungsstrategie zu beachten. Erhaltene Spontanatmung, die Etablierung eines Sedierungsprotokolls sowie von VAP-Bundles könnten insbesondere bei immunsupprimierten Patienten zu einer Prognoseverbesserung beitragen. Spezialisierte Zentren berichten auch über den erfolgreichen Einsatz von extrakorporalen Gasaustauschverfahren bei ausgewählten hämatoonkologischen Patienten, teilweise unter Vermeidung von Intubation. Bei Patienten mit COPD wurde kürzlich über erfolgreiche Intubationsvermeidung bei NIV-Versagen durch extrakorporale CO₂-Elimination berichtet. Ob dies bei ausgewählten hämatoonkologischen Patienten, wie z. B. stammzelltransplantierten Patienten erfolgversprechend ist, bedarf zukünftiger Untersuchungen.