Erstlinientherapie der chronischen myeloischen Leukämie

Hintergrund

Patienten mit der Diagnose „CML in chronischer Phase“ haben heute eine der altersgematchten Population ohne CML fast angeglichene Lebenserwartung.
Neben dem optimalen Ansprechen spielt auch die optimale Verträglichkeit eine essenzielle Rolle, da TKIs in der Regel langfristig eingenommen werden müssen. Nur relativ wenige Patienten erreichen das Therapieziel des Absetzens der TKI-Therapie, um eine sog. „therapiefreie Remission“ (TFR) zu ermöglichen. Ein Großteil der CML-Patienten ist bei der Diagnosestellung bereits in fortgeschrittenem Alter (> 50 Jahre), und etwa die Hälfte der Patienten hat mindestens eine Komorbidität. Die in der Erstlinientherapie zugelassenen TKIs (Erstgenerations-TKI: Imatinib; Zweitgenerations-TKI: Nilotinib, Dasatinib und Bosutinib) unterscheiden sich durch ihr Zielkinase-Spektrum deutlich hinsichtlich ihrer Nebenwirkungen. Bestimmte Nebenwirkungen sind in Abhängigkeit der entsprechenden Komorbiditäten häufiger, bzw. können durch den TKI bestimmte Komorbiditäten auch aggraviert werden. Es ist wichtig, zu wissen, dass heutzutage die meisten Patienten an den Folgen von Begleiterkrankungen versterben und – als Folge der exzellenten Erkrankungskontrolle durch TKIs – nicht mehr an ihrer CML.

Diskussion

Die längste und damit größte Erfahrung liegt mit dem Erstgenerations-TKI Imatinib vor. Zumindest bei der bisher für die meisten Zweitgenerations-TKIs noch begrenzten Nachbeobachtungzeit (für Bosutinib in der BFORE-Studie erst 2 Jahre!) ist beim Einsatz von Imatinib in der Erstlinie kein Überlebensnachteil zu verzeichnen. Es ist aber wichtig, zu wissen, dass ca. die Hälfte der CML-Patienten im Verlauf ihrer Imatinib-Therapie aufgrund unzureichender Wirksamkeit oder wegen Toxizitäten auf Zweitgenerations-TKIs umgestellt werden. Ein möglicher Überlebensnachteil der mit Imatinib behandelten Patienten wird also unter Umständen durch den Therapie-Switch der nicht optimal laufenden Patienten kaschiert. Klar ist jedoch, dass Imatinib keine gravierenden Langzeitnebenwirkungen auslöst, lediglich ein dezentes Signal hinsichtlich evtl. Nephrotoxizität bei Langzeitanwendung sollte weiter aufmerksam verfolgt werden. Die meisten Nebenwirkungen sind niedriggradig, wenn auch für die Lebensqualität der Patienten mitunter belastend (GI-Toxizitäten wie Übelkeit oder Durchfälle, Ödemneigung, Entfärbung der Haut und Hautausschläge). Trotzdem vertrauen viele Ärzte derzeit weiter auf den Einsatz von Imatinib in der Erstlinie und setzen Patienten bei nicht optimalem Ansprechen (z. B. kein Abfall des BCR-ABL nach 3 Monaten auf < 10 %) früh auf Zweitgenerations-TKIs um. Letztere sind allesamt in ihrer Wirksamkeit hinsichtlich der Geschwindigkeit und auch der Tiefe des molekularen Ansprechens dem Imatinib überlegen. Ein Unterschied zwischen den Zweitgenerations-TKIs ist jedoch selbst beim eigentlich unzulässigen Vergleich der drei Zulassungsstudien ENESTnd (Nilotinib vs. Imatinib), DASISION (Dasatinib vs. Imatinib) und BFORE (Bosutinib vs. Imatinib) nicht zu erkennen. Ist also bei einem jüngeren Patienten (< 50 Jahre) oder bei einer SOKAL/EURO-Hochrisikosituation eine hohe Effektivität oder eine hohe Wahrscheinlichkeit eines schnellen und nachhaltigen (konstanten) tiefen molekularen Ansprechens als Voraussetzung eines Absetzens gewünscht, ist der Einsatz von Zweitgenerations-TKI in der Erstlinie sicher gerechtfertigt. Hierbei ist aber zu beachten, dass sich die Medikamente hinsichtlich ihres Nebenwirkungsprofils signifikant unterscheiden und durch den Einsatz von Zweitgenerations-TKIs auch potenziell irreversible Nebenwirkungen ausgelöst werden können. Die vaskulären Nebenwirkungen von Nilotinib verbieten beispielsweise in Abhängigkeit vom vaskulären Risikoprofil den Einsatz der Substanz bei Patienten mit einem hohen Atherosklerose-Risiko. Hierbei ist der Einsatz des European-Society-of-Cardiology-(ESC-)Scores ein hilfreiches Instrument, um das vaskuläre Ereignisrisiko unter Nilotinib abschätzen zu können. Dasatinib hingegen löst in zirka 25 % der Patienten in der Erstlinientherapie Pleuraergüsse aus, die in Abhängigkeit von kardialen und pulmonalen Komorbiditäten auftreten. Häufig kann zwar durch Diuretika, evtl. Steroide und Dosismodifikationen diese Nebenwirkung gut kontrolliert werden, jedoch beeinträchtigen diese Komplikationen die Lebensqualität der Patienten, und bei etwa 6 % muss die Therapie dann auch beendet und auf einen alternativen TKI umgestellt werden. Bei Patienten mit präexistenter pulmonaler Hypertension (PAH) verbietet sich ebenfalls der Einsatz von Dasatinib, da – pathogenetisch zwar bisher unverstanden, aber dennoch – die PAH eine seltene Nebenwirkung darstellt. Tritt eine PAH unter laufender Dasatinib-Therapie auf, muss Dasatinib zwingend beendet und eine alternative TKI-Strategie gewählt werden. Bosutinib wurde erst kürzlich für die Erstlinientherapie der CML zugelassen. Dieser (wie Dasatinib) ebenfalls duale SRC-ABL-TKI ist insbesondere durch gastrointestinale (Diarrhö) und hepatische Toxizitäten charakterisiert und sollte bei Patienten mit z. B. Reizdarmsyndrom, entzündlichen Darmerkrankungen oder vorbestehenden Lebererkrankungen nicht in der Erstlinientherapie eingesetzt werden.

Resümee

Es gibt derzeit keine einheitliche Strategie hinsichtlich des optimalen Einsatzes von TKIs in der Erstlinientherapie der CML. Die von vielen Ärzten favorisierte Strategie des breiten Einsatzes von Imatinib als schwächsten, aber am längsten bekannten TKI und ein frühes Umsetzen auf einen Zweitgenerations-TKI ist nicht randomisiert gegen den Upfront-Einsatz der potenteren Zweitgenerations-TKIs getestet. Einige Zentren wählen den Einsatz des TKI nach dem Risikoscore der Erkrankung aus und behandeln vornehmlich Hochrisiko-CML-Patienten in der Erstlinie mit Zweitgenrations-TKI, da vor allem in dieser Patientengruppe der Effektivitätsunterschied sichtbar wird. In jedem Fall sollten aber die Komorbiditäten ein zentrales Instrument der optimalen TKI-Selektion darstellen, da ansonsten (potenziell auch irreversible) Nebenwirkungen wahrscheinlicher auftreten oder sogar durch den TKI direkt aggraviert werden.