FIRST-Studie, CYP2D6-Polymorphismen, HER-Wachstumsfaktorrezeptoren – Endokrine Therapie und prädiktive Marker

FIRST-Studie

Fulvestrant, ein Analog von 17_-Estradiol, bindet mit einer dem Muttermolekül vergleichbar hohen Affinität an den Rezeptor. Auf Grund der Alkinylsulphinyl- Seitenkette an der 7_-Position ist es jedoch ein reines Antiöstrogen, das im Unterschied zu Tamoxifen den Östrogenrezeptor vollständig blockiert, die Dimerisierung des Rezeptors hemmt und letztlich einen beschleunigten Abbau des Rezeptors bewirkt („Abregulation“). Fulvestrant wurde bislang in einer Dosierung von 250 mg alle vier Wochen intramuskulär verabreicht und kann bei Tamoxifen-Vorbehandlung eine mit Aromatasehemmern vergleichbare Wirkung erzielen¹.
Bereits früh konnte gezeigt werden, dass der Grad der Rezeptorabregulation eine Dosisabhängigkeit aufweist2. Später fiel auf, dass durch ein engeres Dosierungsintervall zu Beginn der Therapie im Sinne einer Loading Dose rascher ein gleichmäßiger Medikamentenspiegel resultiert, wodurch ein Teil der frühen Progressionen – also innerhalb der ersten drei Monate – vermieden werden könnten³. Mittlerweile liegen die Ergebnisse der CONFIRM- Studie vor, die diese Annahme bestätigen. In diesem prospektiv-randomisierten Protokoll wurde die Standarddosis, 250 mg alle vier Wochen, gegen ein Hochdosis-Loading-Dose-Regime ver – glichen (500 mg an den Tagen 1, 14 und 28, danach alle vier Wochen). Dabei fand sich in der experimentellen Gruppe ein längeres progressionsfreies Überleben (6,5 versus 5,5 Monate; HR 0,8; p = 0,006), weiters konnte ein Trend hin zu einem verlängerten Gesamtüberleben beobachtet werden⁴.
Wie bereits erwähnt, war Fulvestrant in der konventionellen Dosierung den Aromatasehemmern gleichwertig, jedoch nicht überlegen. Folglich wurde das Hochdosis-Loading-Dose-Regime in einer randomisierten offenen Phase-IIStudie mit Anastrozol als hormonelle Erstlinientherapie verglichen. Insgesamt 205 Patientinnen wurden in FIRST (NCT00274469) eingeschlossen. Nach einem medianen Follow-up von 16,5 Monaten betrug die Zeit bis zur Progression in der Fulvestrant-Gruppe 23,4 Monate versus 13,1 Monate unter Anastrozol (HR 0,66; 95%-CI 0,47–0,92; p = 0,01). Die Ansprechrate war mit 23,8 % beziehungsweise 21,1 % in beiden Gruppen vergleichbar⁵.

Kommentar: Diese Ergebnisse bestätigen die überlegene Wirkung von Fulvestrant 500 mg gegenüber der bisherigen Standarddosierung und lassen ein weiteres Entwicklungspotenzial dieser Substanz vermuten.

Prädiktive Marker

CYP2D6-Polymorphismen

ATAC-Studie: Seit Jahren wird versucht, das individuelle Ansprechen von Patientinnen auf eine spezifische Therapie vorherzusagen (Prädiktion). Dabei erschienen Polymorphismen im Gen von Cytochrom P450 (CYP) 2D6 viel versprechend, da Tamoxifen durch dieses Enzym zum aktiven Metaboliten Endoxifen metabolisiert wird. Es wurde vermutet, dass genetische Varianten mit verminderter Aktivität von CYP2D6 mit einem verminderten Endoxifen-Plasmaspiegel und daher mit einer reduzierten klinischen Wirkung von Tamoxifen assoziiert seien. Nach einigen widersprüchlichen Signalen aus früheren Studien wurden nunmehr Daten von Auswertungen aus großen randomisierten Studien präsentiert. In ATAC wurden Patientinnen mit frühem Brustkrebs zu fünf Jahren einer adjuvanten hormonellen Therapie mit Anastrozol oder Tamoxifen randomisiert. Ergebnisse der CYP2D6-Genotypisierung waren von 1203 Patientinnen vorhanden. Je nach Allelen erfolgte die Zuordnung zu einer Gruppe mit niedriger, intermediärer oder hoher Enzymaktivität. In dieser großen Population mit langem Follow-up (zehn Jahre) fand sich kein Zusammenhang zwischen dem CYP2D6-Genotyp und der Wirksamkeit von Tamoxifen⁶.

BIG1-98-Studie: Ein vergleichbares Resultat fand sich auch in einer Auswertung der BIG1-98-Studie. In diesem Protokoll wurden Patientinnen mit Letrozol über fünf Jahre, Tamoxifen über fünf Jahre oder mit einer Sequenz beider Substanzen behandelt. Neuerlich fand sich kein Einfluss des CYP2D6-Status auf die Wirksamkeit von Tamoxifen⁷.

Kommentar: Nach den vorliegenden Daten erscheint es daher nicht sinnvoll, die Entscheidung für oder gegen eine Behandlung mit Tamoxifen vom CYP2D6- Status abhängig zu machen.

HER-Wachstumsfaktorrezeptoren

TEAM-Studie: Auf Interesse stieß auch eine Analyse der Ergebnisse der TEAM-Studie. Hier waren Patientinnen mit Tamoxifen über fünf Jahre oder mit einer sequenziellen Therapie aus Tamoxifen gefolgt von Exemestan behandelt worden. Bartlett und Kollegen untersuchten nunmehr, welchen Einfluss der Rezeptorstatus von HER1 (EGFR), HER2 und HER3 auf das jeweilige Therapieansprechen hatte. Tumorblö – cke waren von 4595 Patientinnen vorhanden, bei 4010 Patientinnen konnte die vollständige Analyse mittels Immunhistochemie und FISH (HER2) durchgeführt werden. 31 % waren HER1/2/3-positiv, wobei dies mit einem schlechteren erkrankungsfreien Überleben assoziiert war (HR 1,6; 95%-CI 1,1–2,0). Darüber hinaus fand sich im Unterschied zur Gesamtpopulation sowie zu HER1/2/3-negativen Patientinnen bei HER1/2/3-positiven Tumoren kein Vorteil für Exemestan gegenüber Tamoxifen.

Kommentar: Dieses Ergebnis unterstreicht, dass die Expression von Wachstumsfaktor- Rezeptoren mit einer relativen Resistenz gegenüber allen endokrinen Therapieoptionen verbunden ist⁸.

1 Howell A and Bergh J, J Clin Oncol 2010; 28:4548–4550
2 Robertson JFR et al., Cancer Res 2001; 61:6739–6746
3 Chia S et al., J Clin Oncol 2008; 26:1664–1670
4 Di Leo A et al., J Clin Oncol 2010; 28:4594–4600
5 Robertson JFR et al., Cancer Res 2010; 70 (Suppl. 2):76S
6 Rae JM et al., Cancer Res 2010; 70 (Suppl. 2):78S
7 Leyland-Jones B et al., Cancer Res 2010; 70 (Suppl. 2):78S
8 Bartlett JMS et al., Cancer Res 2010; 70 (Suppl. 2):80S