HER2-Modulation „beyond“ Trastuzumab

NEOSPHERE

NEOSPHERE ist eine randomisierte Phase- II-Studie mit 417 HER2-positiven Brustkrebspatientinnen, die neoadjuvant in 4 Armen behandelt wurden. Die Basis- Chemotherapie bestand aus Docetaxel; die Antikörper Trastuzumab und Pertuzumab wurden als Monotherapie oder in Kombina tion mit verabreicht; ein Arm war chemotherapiefrei. Im Ergebnis konnte die Rate pathologischer Komplettremissionen (pCR; primärer Studienendpunkt) durch die Kombinationstherapie Docetaxel+ Trastuzumab+Pertuzumab auf 45,8 % gesteigert werden, was gegenüber allen anderen Therapiearmen signifikant besser war (Abb. 2).
Die pCR-Raten waren bei Hormonrezep – tor-negativen Patientinnen höher als bei Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem Tumor: z.B. unter T+P+D: 63,2 % (bei ER–) vs. 26,0 % (bei ER+).
Im reinen Antikörper-Arm sind alle chemotherapieassoziierten Nebenwirkungen weggefallen, darüber hinaus hat die Zugabe von Pertuzumab zu Trastuzumab über 4 Zyklen kein erhöhtes kardiales Risiko nach sich gezogen.

Die Schlussfolgerung der Autoren bestand in der Feststellung, dass die Zugabe von Pertuzumab zur Standardtherapie aus Trastuzumab+Chemotherapie eine zumindest additive Wirkung erzielt und in Phase-III-Studien weiter untersucht werden soll. Die Ergebnisse des chemotherapiefreien Arms würden einen prolongierten Einsatz der beiden HER2-Antikörper als adjuvante Therapie nach erfolgter Operation rechtfertigen (aktueller Standard: 1 Jahr Trastuzumab; vgl. Kommentar Univ.-Prof. Dr. Günther Steger). Darüber hinaus zeigt sich, dass HER2- positive Tumoren bei einem Teil der Patientinnen ohne Einsatz einer Chemotherapie komplett eradiziert werden können: pCR-Rate für T+P 16,8 %. Last, not least wurden von mehr als 95 % der Patientinnen Tumorsamples gesammelt, mit deren Hilfe prädiktive Marker für den Benefit der Antikörpertherapie untersucht werden sollen.

NeoALLTO

NeoALLTO (BIG 01/06, EGF 106903) ist eine randomisierte Phase-III-Studie mit 450 Patientinnen, die neoadjuvant in 3 Armen behandelt wurden: In einer ersten Phase wurden Lapatinib und Trastuzumab über 6 Wochen jeweils als Monotherapie bzw. in Kombination miteinander verabreicht. Danach wurde in jedem Arm für die Dauer von 12 Wochen zusätzlich Paclitaxel mit verabreicht. Anders als in NEOSPHERE waren inflammatorische Mammakarzinome ausgeschlossen. Im Ergebnis konnte die Zugabe von Lapatinib zu einer Trastuzumab- hältigen Immunchemotherapie die Rate pathologischer Komplettremissionen auf 51,3 % steigern – was gegenüber dem Trastuzumab+Chemotherapie- Arm signifikant besser war (p = 0,0001) (Abb. 3).
Auch in dieser Studie haben Hormonrezeptor- negative Patientinnen besser angesprochen als Patientinnen mit endokrinsensitivem Tumor: z.B. pCR-Rate unter L+T+P 61,3 % (bei ER-) vs. 41,6 % (bei ER+). Ein Teil der Patientinnen hatte die Therapie mit Lapatinib aufgrund moderater Erhöhungen der Leberenzyme gemäß dem Protokoll nicht beenden können, bei einem Teil der Patientinnen waren Diarrhöen Grund für einen Therapieabbruch.
Eine Evaluierung der (klinischen) Gesamtansprechraten 6 Wochen nach Therapiebeginn (noch vor Beginn der Chemotherapie- Phase) ergab signifikante Vorteile für Lapatinib (L) und Lapatinib+Trastuzumab (L+T) gegenüber Trastuzumab als Monotherapie (jeweils p < 0,001).

Die Schlussfolgerung der Autoren bestand in der Feststellung, dass die duale HER2-Blockade mit Lapatinib+Trastuzumab ein valides Konzept ist und die pCR-Rate im Kombinations-Chemotherapiearm (L+T+P) damit signifikant höher war (vgl. Kommentar).

KOMMENTAR

Therapieoptimierung am HER2-Rezeptor

Im neoadjuvanten Setting waren NEO – SPHERE und NeoALLTO sicher die wichtigsten Studien am SABCS 2010, beide haben positive Ergebnisse gebracht und sind durchaus geeignet, unsere therapeutischen Möglichkeiten in naher Zukunft zu erweitern.

NEOSPHERE ist eine randomisierte Phase- II-Studie und dient per definitionem der Orientierung, um neue Hypothesen zu generieren. In dieser Studie wurde beim HER2-positiven primären Mammakarzinom die Standardtherapie aus Trastuzumab und Docetaxel mit Pertuzumab in verschiedenen Kombinationen verglichen, und zwar in 4 Armen, einer davon war chemotherapiefrei. Es hat sich ganz klar und signifikant anhand der Rate pathologischer Komplettremissionen – und zwar unabhängig davon, wie diese definiert werden – gezeigt, dass die Triple-Therapie aus den beiden Antikörpern in Kombination mit Docetaxel der Standardtherapie überlegen ist. Sodass in Zukunft sicher weitere Studien aufgelegt werden, um Pertuzumab+Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie zu etab lieren. Auf der anderen Seite konnte die chemotherapiefreie Kombination in knapp 17 % eine komplette Remission induzieren, was für die neoadjuvante Situation zwar zu wenig, für die adjuvante Situation aber hochinteressant ist, weil damit beweisen wurde, dass jenseits des aktuellen Goldstandards noch weitere Möglichkeiten der Therapieoptimierung am HER2-Rezeptor vorhanden sind. Tatsächlich ist eine solche adjuvante Studie im Rahmen der Breast International Group (BIG) bereits geplant und wird auch in Österreich stattfinden. Organisatorische Gespräche dazu sind am Laufen, sodass wir im Rahmen der ABCSG sehr bald wieder eine internationale Studie zu einer innovativen Kombinationstherapie auflegen können. Zusammenfassend hat NEO – SPHERE relevante Daten generieren können, indem einerseits die Standardtherapie aus Trastuzumab und Docetaxel durch die Zugabe von Pertuzumab in ihrer Effektivität gesteigert wurde. Andererseits sind die Ergebnisse im chemotherapiefreien Arm ein viel versprechender Hinweis für weitere Therapieoptimierungen in der adjuvanten Situa tion.

NeoALLTO ist eine randomisierte dreiarmige Phase-III-Studie, welche die Wirksamkeit von Lapatinib im neoadjuvanten Setting als Kombi na tionspartner von Trastuzumab untersucht: In einem Arm wurde Lapatinib+ Trastuzumab+Chemotherapie verabreicht. Zu dieser Studie lassen sich zwei wichtige Feststellungen treffen: einerseits, dass auch diese mehrfache HER2-Modulation der jeweiligen HER2-Monotherapie überlegen war. Andererseits hat sich gleichzeitig heraus – gestellt, dass Lapatinib kein Ersatz für Trastuzumab sein kann – im direkten Vergleich war Trastuzumab plus Chemotherapie effektiver. Zu diesem Aspekt läuft mit der Phase-III-Studie ALLTO eine große Untersuchung im adjuvanten Setting, deren Ergebnisse in etwa 2 Jahren vorliegen werden. Die ALTTO-Studie untersucht einen sequenziellen und einen kombinierten Arm mit Trastuzumab und enthält auch einen Monotherapiearm mit Lapatinib. Die Frage wird sein, ob die aktuellen Daten im neoadjuvanten Setting nicht auch eine ALLTO-Interimsanalyse nach sich ziehen werden, wofür gemäß der Studienplanung Möglichkeiten vorhanden sind.
Insgesamt handelt es sich um spannende neue Daten im kurativen Setting, die notwendig waren, um neue Konzepte auf einer tragfähigen Basis weiter zu etablieren.